INTERVENCION DE ENFERMERIA EN VIOLENCIA FAMILIAR

01/07/2008
INTERVENCION DE ENFERMERIA EN VIOLENCIA FAMILIAR
Etiquetas: VIOLENCIA FAMILIAR
Enfermería Global Nº 13 Junio 2008 Página 1
DOCENCIA - FORMACIÓN
APLICACIÓN DE UN MODELO TEÓRICO DE ENFERMERÍA EN
LA INTERVENCIÓN DE LAS MUJERES VÍCTIMAS DE VIOLENCIA
DOMÉSTICA
APLICATION OF A THEORETICAL MODEL OF NURSING IN THE INTERVENTION WITH
WOMEN, VICTIMS OF DOMESTIC VIOLENCE
*Reyes Cerda, JAF., **Zepeda González, MI.
*Alumno Programa Magíster en Enfermería. **Docente Asesora. Departamento de Enfermería. Escuela de
Graduados. Universidad de Concepción. Chile.
Palabras clave: Modelo Teórico, Violencia Doméstica, Intervención de Enfermería.
Key words: Theoretical Model, Domestic Violence, Nursing Intervention
RESUMEN
El objetivo del artículo es contribuir a la disciplina de enfermería, proponiendo un modelo teórico de
enfermería que sustente la intervención en mujeres víctimas de violencia doméstica. Se seleccionó el
Modelo del Sistema Conductual de Dorothy Johnson por sus ventajas prácticas, relación con la
temática y la realidad de la violencia doméstica. Se analiza brevemente el modelo y se realiza una
aplicación en los subsistemas propuestos por Johnson y su alteración en la mujer y familia que vive
esta problemática. Finalmente, se agregan algunos elementos al modelo original de Johnson para
graficar más claramente la intervención de enfermería.
ABSTRACT
The aim of this article is to contribute to the discipline of nursing, proposing a theoretical model of
nursing that supports the intervention with women, victims of domestic violence. The Model of
Dorothy Johnson's Behavioral System was selected due to practical advantages, relation to the
subject matter and domestic violence reality. The model was analyzed briefly and an application was
carried out in the subsystems proposed by Johnson and the alteration in women and family that
experience this problem. Finally, some elements were added to the original model of Johnson in order
to exemplify clearer the nursing intervention.
INTRODUCCIÓN
La violencia infligida a la mujer por parte de la pareja se ha transformado en un grave
problema de salud pública en nuestro país y en el mundo entero.
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Entre los hallazgos internacionales, destaca un estudio realizado por la OMS que concluyó
que entre el 15 y 71% de las mujeres que había tenido pareja alguna vez, había sido víctima
de violencia física o sexual o ambas, a lo largo de su vida, por parte de su pareja. (OMS,
2005).
En Chile, datos aportados por el Servicio Nacional de la Mujer, SERNAM, indican que “casi
la mitad de las mujeres reconoce haber sufrido episodios de violencia durante su vida, el
90% de los casos ha sido ejercida por sus parejas o ex parejas, y, cada semana al menos
una mujer es asesinada por su pareja o ex pareja”.
La máxima expresión de la violencia contra la mujer es el femicidio, donde gran parte de los
victimarios mantuvieron una relación de pareja con la víctima. Los casos de femicidio arrojan
cifras alarmantes en todo el mundo. Sólo en nuestro país se reportaron 62 casos durante el
pasado año 2007 (SERNAM, 2008).
En cuanto a sus consecuencias, “los costos de la violencia contra la mujer, fuera de los
costos humanos, van más allá de la disminución de la producción económica y la reducción
de la formación de capital humano, también comprenden los costos conexos a la
inestabilidad política y social mediante la transmisión intergeneracional de la violencia, así
como los fondos necesarios para los programas a favor de las víctimas/sobrevivientes de
violencia”. (ONU, 2006)
Cuando analizamos la problemática de la violencia intrafamiliar, sus políticas y estrategias
de afrontamiento, encontramos que tradicionalmente el sustento teórico proviene de las
ciencias psicológicas y sociológicas. Ejemplo de ello es el aporte de la teoría ecológica,
principalmente empleada para el estudio y manejo de este problema.
Consideremos que a lo largo de todo el proceso terapéutico de la violencia intrafamiliar, la
enfermera o enfermero tienen un rol muy activo, y gracias a su formación integral es uno de
los profesionales con mejores competencias para abordar este problema de salud pública,
particularmente en la atención primaria.
La disciplina de enfermería ha contribuido enormemente al desarrollo teórico de la asistencia
de salud y diversas teorías de enfermería se ven aplicadas hoy en la atención de salud, por
lo que está llamada a tener una participación más activa en el afrontamiento de la violencia
intrafamiliar. En este contexto, surge la siguiente interrogante: ¿Cuál es el aporte teórico que
la enfermería puede ofrecer para formular lineamientos teóricos que permitan a la mujer
víctima de violencia intrafamiliar abordar la problemática de una manera integral?
Numerosos son los modelos y teorías de enfermería que han surgido a partir de los aportes
de Florence Nigthingale, abarcando muchas áreas que van desde lo clínico hasta lo
comunitario, o que analizan las relaciones entre el individuo sano o enfermo con su familia y
entorno, es decir, en forma integral. De entre ellas, el Modelo del Sistema Conductual de
Dorothy Johnson podría aplicarse exitosamente para orientar la atención de salud y explicar
las relaciones involucradas en el proceso de la violencia intrafamiliar.
EL MODELO DEL SISTEMA CONDUCTUAL DE DOROTHY JOHNSON
El modelo Dorothy Johnson considera al ser humano como un sistema conductual
compuesto por siete subsistemas interactivos e integrales. Cada subsistema tiene objetivos
estructurales tales como: meta, predisposición a actuar, centro de la acción y conducta; y
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funcionales: protección de las influencias dañinas, nutrición y estimulación para aumentar el
desarrollo y prevenir el estancamiento.
Robechy et al. (2004) plantean que el modelo es “fácilmente adaptable a los pacientes
psiquiátricos en los cuales su problema de salud se basa específicamente en una alteración
conductual y la enfermera actúa como regulador externo de los sistemas mientras que el
médico trata la parte fisiológica y medicamentosa de la enfermedad.
En un sentido más amplio, en la violencia intrafamiliar también se observan problemas
conductuales, tanto en la víctima como en el agresor y la enfermera o enfermero juegan un
papel muy importante en la restauración de la salud y en enseñar nuevas y mejores formas
de afrontar la realidad.
Dorothy Johnson define sistema como un todo que funciona como un conjunto en virtud de
la interdependencia de sus partes. El sistema actúa para mantener un equilibrio entre sus
partes mediante ajustes y adaptaciones a las fuerzas que actúan sobre ellas.
De este modo, el ser humano puede ser entendido a su vez como un sistema conductual
que para ella abarca diferentes modos conductuales pautados, repetitivos y determinados
(Marriner, 2007). El hombre como sistema conductual trata de alcanzar un equilibrio a través
de ajustes y adaptaciones que consigue hasta cierto punto, para actuar de una forma eficaz
y eficiente.
Johnson plantea que cada subsistema es un mini sistema, con una meta y una función
particular, propia y que se puede mantener siempre y cuando no se interrumpa su relación
con los demás subsistemas y el entorno. Es aquí donde podemos analizar la influencia de la
violencia intrafamiliar en el sistema conductual. Si bien la alteración de solo uno de los
subsistemas puede afectar al sistema completo, el ciclo de la violencia afecta generalmente
a todos los subsistemas en forma directa, en distinta medida pero a todos finalmente, como
se analizará mas adelante.
Dentro de su modelo, Johnson plantea que el sistema conductual del individuo se encuentra
en equilibrio, que define como un estado de reposo estable, aunque más o menos
transitorio, en el que el individuo se encuentra en armonía consigo mismo y con su entorno;
implica que las fuerzas biológicas y psicológicas estén en equilibrio entre sí y con las fuerzas
sociales que se le afrontan. El equilibrio del sistema conductual se ve constantemente
enfrentado a factores estresantes positivos y negativos que provienen tanto del interior como
del exterior del organismo, produciendo tensión y un cierto grado de inestabilidad. Para
Johnson es un estado de presión o esfuerzo contemplándose como el producto final de la
interrupción del equilibrio; la tensión puede ser constructiva cuando se da una adaptación al
cambio o destructiva cuando se produce un uso ineficaz de la energía que impide la
adaptación y causa un posible daño estructural.
El individuo entonces asumirá diversas conductas según su grado de adaptación y
flexibilidad a estos. Las conductas se entienden como una consecuencia de estructuras
orgánicas y de los procesos, que se coordinan y articulan a través de las respuestas a
cambios en la estimulación sensorial en este caso se debe analizar cómo la conducta se ve
afectada por la presencia real o supuesta de otros seres sociales que lo llevarán a
permanecer en la tensión, lograr la recuperación de la salud o a mantenerse en un estado de
enfermedad. El modelo de Johnson se basa en que la enfermería está designada a ayudar a
las personas a prevenir o recuperarse de una enfermedad o una lesión, una de las ideas
centrales del pensamiento de Florence Nightingale. En estas palabras vemos reflejados
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algunos conceptos incluidos en las estrategias de intervención de VIF. Al hablar de “ayudar”
se hace alusión a la idea contraria del modelo paternalista: el protagonismo del individuo en
su proceso de recuperación de la salud. De esta forma, la enfermera se transforma en un
elemento de apoyo que busca ayudarle a desarrollar capacidades para afrontar sus
problemas de la mejor manera posible. Por otra parte, si analizamos que esta ayuda busca
la prevención o la recuperación, podemos relacionarlo con el modelo de prevención y
promoción vigente desde la última reforma de salud. El aporte que realiza enfermería en el
área clínica también es muy relevante y lo encontramos en aspectos diversos como
campañas de promoción en la comunidad o en establecimientos educacionales, la primera
acogida en un CESFAM, el cuidado que ofrece a una mujer maltratada durante su
hospitalización o en los talleres de rehabilitación en un programa de salud mental.
Como pudimos ver anteriormente, la enfermería tiene un rol muy activo en la relación de
ayuda a la persona que ha sufrido VIF, entregando el cuidado a diferentes niveles y, como
veremos más adelante, el modelo de Dorothy Johnson se adapta muy bien a los
requerimientos teóricos de la intervención en VIF.
En su modelo, Jonson considera al ser humano como un sistema conductual, compuesto por
siete subsistemas interactivos e integrales.
A continuación se presenta el Modelo del Sistema Conductual de Dorothy Johnson y luego
analizaremos cada uno de sus componentes y cómo este puede aplicarse a la intervención
en Violencia Intrafamiliar.
…
Proceso de cambio de salud
Entorno dinámico
Elementos estresantes
Externos (+) o (-)
Ingestión/eliminación
Tolerancia del estrés
Flexibilidad
Elementos estresantes
Internos (+) o (-)
Aprendizaje
Experiencia
Maduración
Otros factores cambiantes
(biológico, psicológico, sociológico)
Acción enfermera
Cuidado
Protección
Estimulación
Realización
Sistema conductual (paciente)
Afiliación
Agresión Sexo
Dependencia
Tensión
Salud o
Enfermedad
Estructura
Impulso
Servicio, Opción
Conducta
Dinámica
Equilibrio
(objetivo)
Indicio
Sistema conductual activo dinámico
(persona, grupo, familia)
Subsistemas
…
…………………………………
…
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SUBSISTEMAS DEL MODELO DE JOHNSON
SUBSISTEMA DE DEPENDENCIA
Promueve una conducta de ayuda que también requiere un cuidado. Sus consecuencias son
la aprobación, la atención o reconocimiento y la ayuda física. La conducta de dependencia
puede ir de la dependencia absoluta de los demás a un grado mayor de dependencia de la
identidad. Para la supervivencia de los grupos sociales resulta imprescindible cierto grado de
interdependencia (Marriner, 2007).
Los hombres que infligen maltratos psíquicos a sus parejas también registran un porcentaje
más elevado de comportamiento dominante que los hombres que no lo hacen.
El porcentaje de mujeres que declararon haber sufrido uno o más de estos comportamientos
variaba entre un 21% en Japón y casi un 90% en la República Unida de Tanzanía. Esta
situación sugiere que existen numerosas diferencias en cuanto al grado en el que dicho
comportamiento se considera aceptable (normativo) en las diferentes culturas. (OMS, 2005).
Con su comportamiento dominante, el agresor va inhibiendo la personalidad y la autoestima
de la mujer hasta el punto de volverla casi completamente dependiente de él y privándola del
contacto con otras personas, por lo que se le hace más difícil abandonarlo. A la vez la mujer
va experimentando sentimientos de rabia y desprecio por su propia persona y perdiendo sus
motivaciones para vivir, aislándose aún más de quienes pudieren prestarle ayuda.
Generalmente tiene pocas redes de apoyo, es reacia a contar su problema, desconoce la
existencia de redes formales o no sabe acercarse a ellas y, sobre todo, cuando busca
ayuda, puede verse enfrentada a la victimización secundaria.
El rol de la enfermería en este sentido estaría relacionado a lograr una mayor dependencia
de uno mismo, es decir desarrollar capacidades de afrontamiento. Particular importancia
tiene la pesquisa precoz de los casos identificando oportunamente la sintomatología
sugerente de situación de maltrato o implementar el tamizaje en la consulta de atención
primaria.
SUBSISTEMA DE INGESTIÓN
Los subsistemas de ingestión y de eliminación no deben considerarse como los mecanismos
de entrada y de salida del sistema. Todos los sistemas poseen mecanismos de entrada y de
salida independientes. (Marriner, 2007)
El subsistema de ingestión trata sobre cuándo, cómo, qué, cuánto y en qué condiciones
comemos. Sirve a la función más amplia de satisfacción del apetito. Esta conducta está
relacionada con consideraciones sociales, psicológicas y biológicas. (Marriner, 2007)
Aquí podemos analizar los distintos trastornos alimentarios que pueden originarse como
consecuencia del estrés psicológico al que es sometida la víctima de VIF, tanto alteraciones
por déficit como por exceso.
Un estudio español señala entre las consecuencias psicológicas y de conducta la anorexia,
bulimia y el abuso de drogas, alcohol o tabaco (Blanco et al, 2004). El desequilibrio de este
sistema a la vez puede derivar en alteraciones fisiopatológicas que empeoren aún más la
salud de la mujer.
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SUBSISTEMA DE ELIMINACIÓN
Trata sobre cuándo, cómo y en qué condiciones eliminamos (Marriner, 2007). En los
aspectos biológicos de este subsistema influyen factores sociales y fisiológicos hasta el
punto que pueden entrar en conflicto con él. (Robechi et al, 2004).
El estrés continuo al que es sometida la víctima de VIF puede desencadenar alteraciones
psicosomáticas relacionadas con la eliminación tanto vesical como intestinal. Podemos
observar frecuentes casos de colon irritable, estreñimiento, diarrea o enuresis en el caso de
algunos niños, además de infecciones del tracto urinario. Los síntomas abdominales
crónicos representan en su conjunto uno de los principales indicadores de situación de
violencia, principalmente en los menores de edad.
En la mayoría de las ocasiones, los profesionales de salud no detectan que el origen de los
síntomas o signos reside en la situación de violencia a la que están sometidas las pacientes.
Existen barreras psicológicas y culturales que dificultan que las mujeres hablen del tema, y
falta formación y tiempo en dichos profesionales (Blanco et al, 2004).
SUBSISTEMA SEXUAL
Tiene una doble función: la procreación y el placer. Este subsistema incluye el cortejo y el
apareamiento, pero no se limita a ellos. La respuesta de este sistema empieza con el
desarrollo de la identidad del rol de género e incluye una amplia gama de conductas de rol
sexual (Marriner, 2007).
Entre las formas de violencia contra la mujer en la familia que se detectan corrientemente
figuran las siguientes: los golpes y otras formas de violencia dentro de la pareja, en particular
la violación en el matrimonio; la violencia sexual; la violencia relacionada con la dote; el
infanticidio femenino; el abuso sexual de las niñas en el hogar; la ablación o mutilación
genital femenina y otras prácticas tradicionales nocivas para las mujeres; el matrimonio
precoz; el matrimonio forzado; la violencia no proveniente de la pareja; la violencia cometida
contra las trabajadoras domésticas, y otras formas de explotación. (OMS, 2006)
Podemos observar diferentes problemas que van desde las disfunciones sexuales hasta la
violación marital o la prostitución forzada. Los episodios de violencia sexual pueden significar
embarazos no planificados que representan un problema más que debe soportar la mujer
agredida. En el caso de las niñas agredidas, esto podría significar también un trastorno de la
identidad de género. La proporción de mujeres que habían sido coaccionadas a tener
relaciones sexuales oscilaba entre el 4% en Serbia y Montenegro y el 46% en los entornos
provinciales de Bangladesh y Etiopía. (OMS, 2005)
El mismo estudio informa además de trastornos ginecológicos, la enfermedad pélvica
inflamatoria, las infecciones de transmisión sexual, en particular el VIH y los malos
resultados obstétricos. Otras de las consecuencias ginecológicas son las hemorragias o
infecciones vaginales, los dolores pélvicos crónicos y las infecciones de las vías urinarias”.
(OMS, 2005).
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SUBSISTEMA DE AGRESIÓN/PROTECCIÓN
Consiste en proteger y conservar y proviene de una intención primaria de dañar a los demás
(Robechy et al, 2004). La sociedad exige que se limiten los modos de autoprotección y que
se respeta y se proteja a las personas y sus propiedades (Marriner, 2007).
Pese a los casos de violencia cruzada, es más habitual la violencia unidireccional. En tales
casos, la víctima ve inhibidas sus respuestas de defensa frente a la agresividad de su
pareja, quien por su parte tiene poco control social pues generalmente estas situaciones
ocurren en el anonimato y quienes conocen la situación de violencia tienden a no intervenir
en un problema que culturalmente se considera personal. Lo que es más lamentable es que
muchas mujeres viven en un entorno cultural en que la violencia es percibida como algo
natural y muchas veces ellas mismas justifican los episodios de violencia.
Los bajos índices de persecución penal por parte del estado en casos de violencia
doméstica traen como consecuencia el miedo de las mujeres a la estigmatización o incluso
el temor de perder los derechos económicos y sociales de los que gozan a través de sus
parejas. Esto ilustra la negación de los derechos de la mujer ante la ley y refuerza su inferior
status social (ONU, 2007).
El estudio multipaís de de la OMS señala que en todos los entornos examinados, el motivo
más común para justificar la violencia era la infidelidad de la mujer… Desobedecer al marido
o a la pareja era el siguiente motivo más aceptado. Así mismo los resultados indican que
probablemente las mujeres aprenden a “aceptar” la violencia en situaciones en las que son
víctimas de la misma, o que las mujeres que consideran la violencia como algo “normal”
tienen más posibilidades de establecer o tolerar relaciones violentas. (OMS, 2005).
Lamentablemente, la evidencia muestra que el fenómeno de la violencia se va
incrementando a lo largo del tiempo que dure la relación de pareja. Estos episodios se
repiten preservando cada vez un período más corto entre ellos y generalmente van
aumentando a lo largo del tiempo en la intensidad de la violencia (Sepúlveda 2005),
fenómeno conocido como escalada de la violencia.
Por otra parte, la violencia a veces afecta no solo a la mujer. Fajardo et al. (2002) plantean
que “en un principio la agresión se dirige al cuerpo de la víctima y con el tiempo tiende a
tornarse indirecta puesto que ya no se dirige específicamente a la víctima sino que se enfoca
hacía los objetos y personas que son apreciados considerablemente por la víctima”.
Así, lo que en un principio se limita a insultos o desacreditaciones concluye en agresiones
físicas que incluso pueden causar la muerte a la mujer agredida.
SUBSISTEMA DE REALIZACIÓN
El subsistema de realización intenta manipular el entorno. Su función consiste en controlar o
dominar algún aspecto de la identidad o del entorno para alcanzar un estándar de calidad. El
subsistema de realización incluye las habilidades intelectuales, físicas, creativas, mecánicas
y sociales (Marriner, 2007)
Los factores culturales y educativos hacen que para muchos hombres el papel de la mujer
sea de mero objeto, de servicio al hombre, a los hijos y a la casa y que actúen frente a ella
desde un rol de dominancia y superioridad, sin que ello pueda ser etiquetado de patológico
ni de anormal (Castellano, 2004). A su vez, la mujer también va incorporando estos patrones
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culturales desde la infancia, de manera tal que muchas no se proyectan más allá de la vida
doméstica y el cuidado de su familia y el hogar. Lo anterior se combina con las actitudes y
acciones del agresor de manera que las mujeres víctimas de VIF tienen temor, baja
autoestima, poco control de su mundo circundante y les es difícil superarse pues no conocen
o no se sienten capaces de encontrar los medios adecuados para salir adelante. Sus
capacidades y potencialidades se encuentran inhibidas en mayor o menor grado por el
agresor que tiene un perfil controlador, dominante, desacreditador, deteriorándose cada vez
más sus relaciones interpersonales.
SUBSISTEMA DE AFILIACIÓN
Es quizás el más importante de todos, ya que constituye la base de toda organización social.
En general, proporciona la supervivencia y la seguridad. En él se inscriben: la inclusión
social, la intimidad y la formación, y el mantenimiento de un fuerte vínculo social (Marriner,
2007).
Este subsistema es uno de los afectados más fuertemente a la vez de ser uno de los que
debe trabajarse más tempranamente, buscando la inclusión en grupos de apoyo y ayudando
a la persona a descubrir sus redes de apoyo formales e informales, sobre todo en etapas en
que su salud o su vida corren grave peligro.
Algunos factores que influyen de manera importante en la evolución positiva o
negativa de la mujer víctima son los apoyos familiares y sociales: la confianza con miembros
de la familia, el tener algunos amigos íntimos, el tener otros amigos aunque con menor
grado de intimidad, trabajar, tener niños pequeños a su cargo u otras obligaciones que
impliquen cierto grado de responsabilidad y ocupación, etc. (Castellano, 2004).
Este subsistema es uno de los afectados más fuertemente y debe trabajarse en forma
precoz desde la promoción de la salud. También se deben fortalecer las redes de apoyo de
las mujeres buscando su inclusión en grupos terapéuticos y ayudándola a explotar todo su
círculo de ayuda. Se la debe orientar a las redes formales e informales y a pedir ayuda en el
entorno más cercano como su familia amigos o vecinos. Ellos juegan un papel fundamental
para escapar del episodio de violencia ya que contar con estos recursos puede significar la
diferencia entre la vida y la muerte de la agredida.
A continuación se presenta el Modelo del Sistema Conductual de Dorothy Johnson,
centrado en la intervención de enfermería en mujeres víctimas de violencia doméstica.
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…
Proceso de cambio de salud
Entorno dinámico
Elementos estresantes
Externos (+) o (-)
Modelo Social Patriarcal
(Escuela, Trabajo, Familia)
Ingestión/eliminación
Valorar alteraciones
fisiológicas y psicológicas
Tamizaje en VIF
Tolerancia del
estrés
Flexibilidad
Elementos estresantes
Internos (+) o (-)
Aprendizaje de modelo de aceptación de VIF
Experiencia de VIF en la niñez
Maduración
Otros factores cambiantes
(biológico, psicológico, sociológico)
Acción enfermera
Cuidado
Protección
Estimulación
Pesquisa en
atención intra y
extramural)
Realización
Fomento de actividades
recreativas, intelectuales
Explorar nuevas
potencialidades e intereses
Fomento de la autoestima
Sistema conductual (paciente)
Sexo
Valoración de
disfunciones e ITS
Fomento de sexo
seguro
Contactar con
profesional
especializado
Agresión
Proteger en riesgo
de agresión, muerte
Cuidado asistencial
Educar en que la
violencia es
injustificada
Dependencia
Fomentar independencia
Herramientas de resolución
de conflictos
Fomentar resiliencia
Tensión Salud o Enfermedad
Enfermedades psicosomáticas
Lesiones sin causa aparente
Alteraciones de salud mental
Estructura
Impulso
Servicio, Opción
Conducta
Dinámica
Equilibrio
(objetivo)
Indicio
Sistema conductual activo dinámico
(persona, grupo, familia)
Subsistemas
Afiliación
Fomento de redes formales e Informales
(grupos afines, consultorio, etc.)
Potenciar el contacto con la familia
……
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…………………………
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NEURONAS ESPEJO

Las neuronas espejo nos ayudan a comprender las intenciones de los otros
Descubren cómo la red neural refleja el mundo, la autoimagen y la mente de los demás


La neurociencia ofrece un conocimiento de los procesos neurales que producen la actividad psíquica que “soporta” el comportamiento, no sólo animal sino también humano. La idea filosófica del hombre, y por tanto también la humanista y religiosa, no puede hoy ignorar la idea neural del hombre. Sin embargo, la imagen de la neurología clásica recibe hoy una nueva luz tras el descubrimiento de las “neuronas espejo”, que son el mecanismo esencial para comprender las intenciones de otros, para desarrollar una teoría de la mente y, por ende, para capacitarnos para la vida social. Las neuronas espejo aportan nueva luz para entender cómo la red neuronal “refleja” el mundo, la autoimagen y la imagen de la mente de los otros en la producción evolutiva de un comportamiento social. Las “neuronas espejo” se abordan en este artículo con motivo de la sesión del seminario de la Cátedra CTR, el 19 de abril de 2007, en la que el profesor Emilio García hablará de las redes neurales y la modularidad de la mente. Por Lydia Feito.



La actividad psíquica es el fundamento que permite la realización del hombre como persona. Las sensaciones y percepciones, la conciencia, el conocimiento, la memoria, las emociones, el lenguaje, la autoimagen y nuestra condición de sujetos psíquicos, el pensamiento, los planes de acción y el sentido de la vida, la identidad personal y social, todo lo que somos como personas, nuestra vida y comportamiento, dependen de las redes neurales: del sistema de los sentidos y de los diferentes módulos cerebrales, del cerebro antiguo y moderno, que actuando como sistema integrado, holístico, producen todas las funciones psíquicas.

Hoy en día el descubrimiento de las llamadas “neuronas espejo” constituye un factor importante que permitirá aportar nueva luz para entender cómo la red neuronal “refleja” el mundo, la autoimagen y la imagen de la mente de los otros en la producción evolutiva de un comportamiento social.

Investigación en alza

La investigación sobre los correlatos neurales de las conductas y de las emociones es un campo de investigación en alza, que se acerca también al campo de la neurociencia cognitiva social. De hecho, R. Adolphs considera que la neurociencia ofrece una vía de conciliación entre las aproximaciones biológicas y psicológicas al comportamiento social. La cognición social, desde esta perspectiva neurocientífica, se define como la capacidad para construir representaciones de las relaciones entre uno mismo y los otros, y para usar estas representaciones de modo flexible para guiar el comportamiento social.

Apunta no sólo a los elementos “racionales” sino también, y de modo creciente, a las emociones, a las formas de percepción de las normas sociales –por ejemplo, se estudia la capacidad de reconocimiento de expresiones faciales—, también estudia la teoría de la mente (mentalización) como clave de la interacción social. La teoría de la mente (ToM, theory of mind) o “mentalización” se refiere a los correlatos neurales de la capacidad de explicar y predecir el comportamiento de otras personas, atribuyéndoles estados mentales independientes.

Los estudios de neuroimagen han ido mostrando la existencia de un sistema neural distribuido que subyace a ToM. Dicho sistema implica varias áreas cerebrales: principalmente el surco temporal superior –que sería responsable de la detección del agente que actúa y de los estímulos provenientes del movimiento biológico de otra persona—, los polos temporales –que están asociados con procesos mnemónicos, aportando un contexto semántico y episódico a los estímulos que se están procesando— y la corteza prefrontal medial –que analiza los estímulos y produce una representación de los estados mentales propios y ajenos—. De modo menos importante también parecen estar implicadas la amígdala y la corteza órbitofrontal.

No obstante, las investigaciones relacionadas con las llamadas neuronas espejo (MNS, mirror neuron system) van aportando, día a día, nuevos datos que obligan a revisar y ampliar estas descripciones. Las neuronas espejo son un tipo especial de neuronas que se activan cuando un individuo realiza una acción y también cuando observa una acción similar llevada a cabo por otro individuo.

Proyección filosófica de la neurociencia

Todas estas investigaciones neurocientíficas dan lugar a otro frente de reflexión de enorme importancia por sus implicaciones filosóficas: cómo se alteran conceptos tales como la voluntad, la libertad o la identidad, al encontrar los sustratos neurales de nuestras conductas e incluso de nuestros pensamientos.

Esta cuestión remite a la clásica discusión sobre mente-cerebro, si bien con un planteamiento basado en las neurociencias, que aporta una luz novedosa y que nos obliga a matizar muchas afirmaciones hechas en el pasado. El riesgo de un cierto determinismo reduccionista en la explicación del ser humano, por un excesivo apego a los datos científicos, está en la mente de muchos.

Será necesario, y cada vez más, analizar las implicaciones que tiene el hecho de que la neuroimagen, más que cualquier otra técnica de investigación cerebral, indique, como afirma M.J. Farah, que «importantes aspectos de nuestra individualidad, incluyendo algunos de los rasgos psicológicos que nos importan a la mayoría como personas, tienen correlatos físicos en la función cerebral.»

Esto tiene que ver, por ejemplo, con la investigación sobre los correlatos neurales de la conciencia, o con la más polémica relación entre experiencia religiosa y cerebro, establecida a partir de los estudios con pacientes que padecían epilepsia del lóbulo temporal, y que en ocasiones mostraban intensos sentimientos religiosos durante las crisis.

Las neuronas espejo


Somos criaturas sociales. Nuestra supervivencia depende de entender las acciones, intenciones y emociones de los demás. Las neuronas espejo nos permiten entender la mente de los demás, no sólo a través de un razonamiento conceptual sino mediante la simulación directa. Sintiendo, no pensando.
G. Rizzolatti.


Hasta hace poco tiempo, la atribución de significado a las acciones observadas en otros individuos se explicaba a partir de complejos mecanismos relacionados con la memoria, las experiencias previas y los procesos de razonamiento. Sin embargo, con el descubrimiento de las denominadas “neuronas espejo”, es posible explicar de un modo más sencillo esa situación tan habitual para todos de comprender inmediatamente lo que otro individuo está haciendo. Entender las acciones y las intenciones es una tarea que, aunque en ocasiones requiera de procesos más elaborados, se realiza de modo más directo y simple por medio de las neuronas espejo.

Estas neuronas fueron descubiertas por el equipo de G. Rizzolatti en la década de los años noventa del siglo XX. Observaron cómo ciertas neuronas del cerebro del mono (macaco) se activaban no sólo cuando el individuo realizaba acciones motoras dirigidas a una meta, sino, sorprendentemente, también cuando dicho individuo meramente observaba cómo alguien (otro mono, o un humano) realizaba la misma acción. En la medida en que este conjunto de células parecía “reflejar” las acciones de otro en el cerebro del observador, recibieron el nombre de neuronas espejo.

Este descubrimiento que, como en tantas ocasiones en la historia de la ciencia, fue por azar, se ratificó posteriormente con experimentos específicamente diseñados para observar si las neuronas espejo se activaban ante la observación de acciones (y no sólo durante su ejecución), y si estaban implicadas en la comprensión de las acciones (activándose cuando el mono no podía ver la acción realmente, pero tenía suficientes datos para producir una representación mental de la misma, es decir, cuando podía imaginarla).

Neuronas espejo en el cerebro humano

La confirmación de esta actividad de las neuronas espejo llevó a preguntarse si este mismo sistema existía también en los seres humanos, lo cual se ha demostrado a partir de numerosos experimentos en los que han sido de incalculable ayuda las técnicas de neuroimagen.

Los conjuntos de neuronas espejo parecen codificar plantillas para acciones específicas, lo cual permite a un individuo no sólo llevar a cabo acciones motoras sin pensar en ellas, sino también comprender las acciones observadas, sin necesidad de razonamiento alguno.

Dicho de modo más sencillo: si hasta ahora considerábamos que el movimiento, por ejemplo de una mano, era el resultado de un proceso mental en el que, analizadas por el cerebro las percepciones y datos sensoriales, se emitía una respuesta adecuada (que, en el caso de acciones intencionales complejas, requeriría de unas capacidades cognitivas realizadas por regiones especializadas para ello), y que la zona motora del cerebro era la encargada de ejecutar dicha respuesta en forma de movimiento, ahora parece ser que el sistema motor es mucho más complejo, y puede ser el sustrato neural de procesos atribuidos al sistema cognitivo.

Esto tiene dos importantes consecuencias: por una parte, obliga a revisar lo que hasta este momento se ha venido afirmando respecto a las regiones motoras del cerebro (el sistema motor no puede ser ya concebido como un mero “ejecutor pasivo” de órdenes emitidas por otra región cerebral, parece tratarse más bien de un complejo entramado de zonas corticales diferenciadas, capaces de realizar las funciones sensoriomotoras que parecerían propias de un sistema cognitivo superior) y por otro lado, supone un importante reto para nuestras convicciones filosóficas acerca de la importancia de la comprensión consciente de los actos humanos.

La importancia de estos descubrimientos es de tal categoría que un prestigioso investigador como V.S. Ramachandran no tiene ningún reparo en afirmar que «las neuronas espejo harán por la psicología lo que el ADN hizo por la biología: proporcionarán un marco unificador y ayudarán a explicar una multitud de capacidades mentales que hasta ahora han permanecido misteriosas e inaccesibles a los experimentos». Y, por cierto, el mismo autor afirma que no se ha divulgado suficientemente este enorme salto científico, y que esta frase suya tan llamativa sobre la relevancia de las neuronas espejo ¡es más famosa que el descubrimiento de Rizzolatti y otros investigadores!.

Comprender a los otros

Las investigaciones de G. Rizzolatti, V. Gallasse, M. Iacoboni, L.M. Oberman, V.S. Ramachandran y otros muchos permiten afirmar que existe un vínculo entre la organización motora de las acciones intencionales y la capacidad de comprender las intenciones de otros. Esto supone la disolución de la barrera entre uno mismo y los otros, y es fácil comprender la ventaja que implica desde el punto de vista de la supervivencia. La comprensión de las intenciones y las emociones de otros es esencial para la vida social y el fundamento de los comportamientos morales.

Ramachandran llama a las neuronas espejo “neuronas de la empatía” por ser las implicadas en la comprensión de las emociones de los otros. De algún modo, si la observación de una acción llevada a cabo por otro individuo activa las neuronas que permitirían al observador realizar la misma acción, estaríamos ante una suerte de “lectura de la mente”.

Las neuronas espejo del observador actúan como un sistema que permite la comprensión de las acciones y por tanto la empatía, la imitación, y la teoría de la mente. Incluso se ha sugerido que el sistema de neuronas espejo sería el mecanismo neural básico para el desarrollo del lenguaje. Rasgos todos ellos de capacidades relevantes para la hominización, desde un punto de vista evolutivo.

Un elemento esencial de todas estas hipótesis radica en la introducción de la intención en la comprensión de la acción. Los primeros estudios planteaban la función de las neuronas espejo para entender la acción (el “qué” de la acción), sin embargo, lo más interesante está en la comprensión de la intención de dicha acción (el “por qué”) sin la cual no sería más que un mero reflejo, como el nombre venía a indicar (neuronas espejo).

Determinar por qué se ejecuta una acción es básico para su comprensión real, y tiene que ver con detectar la meta u objetivo de dicha acción. Para estudiar este tipo de cuestiones se han llevado a cabo estudios con resonancia magnética funcional, analizando las respuestas de los observadores a acciones con y sin contexto que les diera sentido.

Mecanismo de simulación incorporado

Los resultados muestran la activación de ciertos grupos de neuronas sólo cuando los actos motores se incrustan en acciones que tienden a una meta. V. Gallese habla de un “mecanismo de simulación incorporado” cuya activación da lugar a la adscripción de intenciones, proceso que se daría siempre por defecto. La predicción de la acción y la adscripción de intenciones serían así fenómenos relacionados, con un mismo mecanismo funcional (la simulación incorporada).

Cada investigador utiliza terminología diferente, lo cual complica un tanto la comprensión de estos estudios. Sin embargo, hay un acuerdo bastante generalizado acerca de que la comprensión de las acciones humanas tiene que ver con la capacidad de simular las acciones observadas en otros (es decir, que el observador represente los estados internos de otros individuos con su propio sistema motor, cognitivo y emocional). Esta simulación posibilita una comprensión de los otros humanos que permite percibirlos como semejantes, una “multiplicidad compartida de intersubjetividad” como lo llama V. Gallese, esto es, permite la atribución de una mente.

La atribución de pensamientos e intenciones a otros, lo que se denomina teoría de la mente, ha sido objeto de estudio conforme a dos hipótesis en pugna:

(1) la teoría-teoría, que, apoyándose en estudios de comportamiento, propone que los individuos desarrollan una ToM en los primeros años de vida probando reglas dadas relativas a las funciones de los objetos y organismos con los que interactúan, y generando cognitivamente una teoría acerca de lo que los otros piensan.

(2) Y la teoría de la simulación que, como se ha señalado, propone que la ToM es un desarrollo de la capacidad de interpretar las acciones de otros a través de la simulación (o representación). Esta segunda hipótesis parece más sólida, en la medida en que los estudios van mostrando que las neuronas espejo están implicadas en esta comprensión de las intenciones, en la imitación, en la empatía, y, por tanto, son la clave del comportamiento social de los individuos.

Autismo y neuronas espejo

Buena parte de las investigaciones afirman, en la misma línea, que una deficiencia en ToM y en la capacidad de empatía sería la explicación más plausible para el autismo. Hace tiempo que se sabe que existe un componente del electroencefalograma (EEG), la onda mu, que se bloquea cuando una persona hace un movimiento muscular voluntario.

Este componente también se bloquea cuando una persona ve a alguien realizar la misma acción, lo cual ha dado lugar a que Ramachandran y Altschuler sugieran que la supresión de la onda mu serviría para disponer de una prueba sencilla y no invasiva para monitorizar la actividad de las neuronas espejo. En los niños con autismo se observa que la supresión de la onda mu sí se produce cuando realizan un movimiento voluntario, pero no cuando observan a alguien realizar la acción, de lo cual se deduce que el sistema motor está intacto, pero no así el sistema de neuronas espejo.

Estos hallazgos se han comprobado también con otras técnicas como la magnetoencefalografía, la resonancia magnética funcional o la estimulación magnética transcraneal. En todos los casos se muestra que en el autismo existe una disfunción de las neuronas espejo. Esto explicaría la mayoría de los síntomas del trastorno autista: falta de habilidades sociales, ausencia de empatía, déficits de lenguaje, imitación pobre, dificultad para comprender las metáforas, etc.

Todo esto nos hace pensar que las neuronas espejo son el mecanismo esencial para comprender las intenciones de otros, para desarrollar una teoría de la mente y, por ende, para capacitarnos para la vida social. Como indicaba V.S. Ramachandran, las neuronas espejo suponen la disolución de la barrera entre yo y los otros. La capacidad de adoptar el punto de vista de otro supone, entre otras cosas, la posibilidad de una imitación intencional y, por tanto, de un aprendizaje basado en la imitación.

Este elemento tiene importantes consecuencias desde el punto de vista evolutivo, lo cual, además, según este autor, permite afirmar que el sistema de las neuronas espejo marca un antes y un después en el debate entre naturaleza y cultura.

La naturaleza humana depende de modo crucial de la capacidad de aprendizaje facilitada, al menos parcialmente, por este sistema. Gracias a él el cerebro humano se especializó para la cultura y se convirtió en el órgano por excelencia de la diversidad cultural. O, lo que es lo mismo, es lo que nos permite ser esencialmente humanos.


Incluso el rasgo que constituye la quintaesencia de lo humano, nuestra propensión a la metáfora, puede estar basada parcialmente en la clase de cruces de dominios de abstracción que median las neuronas espejo; (…) Esto explicaría por qué cualquier mono podría alcanzar el cacahuete, pero sólo un humano, con un sistema de neuronas espejo adecuadamente desarrollado, puede alcanzar las estrellas.
(V.S. Ramachandran).



Lydia Feito Grande es profesora en la Universidad Rey Juan Carlos, en Madrid. Artículo elaborado con ocasión de la sesión del seminario de la Cátedra CTR, el 19 de abril de 2007, en la que intervendrá el profesor Emilio Garcia, Universidad Complutense de Madrid, sobre la modularidad de la mente

ANTIDEPRESIVOS

.
Antidepresivos

moduladores de vías aminérgicas



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Según Olfson & Klerman, y a partir de datos de la National Ambulatory Medical Care Survey de los años 1980, 1985 y 1989 de consultas en mayores de 18 años practicadas por especialistas en psiquiatría, el número de visitas que incluyó la prescripción de un antidepresivo pasó de 2.5 millones en 1980 a 4.7 millones en 1989 (de 17.9% a 30.4% de todas las visitas) (Olfson & Klerman, 1993). En Gran Bretaña el número de prescripciones para el tratamiento de la depresión aumentó en un 33% desde 1993 a 1995 (Donoghue et al., 1996). La preferencia por antidepresivos ha sufrido enormes cambios con el advenimiento de los ISRS. El porcentaje de prescripciones de ISRS pasó del 3% en 1991 a 70% en 1996. A pesar del incremento referido, en la actualidad, millones de pacientes deprimidos no reciben tratamiento apropiado o son maldiagnosticados, y adicionalmente al sufrimiento individual, se presentan miles de muertes por suicidio, incremento en la morbilidad y mortalidad por enfermedades médicas cuyo curso puede agravarse con la depresión (hipertensión, diabetes, artritis, enfermedades pulmonares y trastornos gastrointestinales), trastornos en la vida familiar y pérdidas económicas de millones de dólares (Mendels, 1992).


FARMACOLOGÍA

FARMACOCINÉTICA

1. Antidepresivos tricíclicos (ATCs) (TABLA 1)

· Buena absorción oral, con niveles plasmáticos pico de 2 a 6 horas, alta unión a proteínas y tejidos, biodisponibilidad del 50% a 60% en promedio, metabolismo hepático por oxidación (microsomal), desmetilación (CYP1A2, CYP2C19 y CYP3A3/4), hidroxilación aromática (CYP2D6) y conjugación del metabolito hidroxi (activo), que varía de un individuo a otro (metabolizadores lentos o rápidos) (Lane, 1996a ; Harvey & Preskorn, 1996). Menos del 5% se excretan sin cambio. La enfermedad hepática, la disfunción ventricular cardíaca derecha (congestión hepática) y la intoxicación alcohólica (que reduce el metabolismo hepático, a diferencia de la administración crónica) pueden alterar el metabolismo de estos medicamentos (Glassman et al., 1983 ; Weller & Preskorn, 1984).

· Los niveles plasmáticos (N.P.) permiten establecer dosis terapéuticas ya que son compatibles con niveles cerebrales. Deben tomarse en la mañana, 10 a 14 horas después de la última dosis y cuando el paciente lleve mínimo 5 días con una dosis estable. Niveles adecuados sólo han podido ser establecidos para Imipramina, Nortriptilina y Desipramina (Greden, 1993; American Psychiatric Association, 1985). Sin embargo varios estudios confirman también la utilidad de la determinación de N.P. con Amitriptilina (cuando se descartan aquellos con una muestra poblacional inadecuada) (Boyer & Lake, 1987). La determinación de los N.P. debe hacerse no sólo para el fármaco administrado sino también para sus metabolitos demetilados e hidroxilados, los cuales también poseen actividad farmacológica y logran penetrar adecuadamente al tejido cerebral (Nelson et al., 1983). El reporte de los niveles debe hacerse con la sumatoria de todos ellos y sus proporciones, las cuales podrían tener alguna importancia terapéutica en el caso de las aminas terciarias. La relación entre los N.P. y respuesta cuando sus valores son graficados sigue un patrón lineal para Imipramina y Desipramina (a mayor dosis administrada y por ende mayores N.P., mayor efecto terapéutico) y uno curvilíneo para Nortriptilina y Amitriptilina, lo que sugiere un rango de N.P. terapéuticos ("ventana terapéutica") para estos dos últimos. La determinación de los N.P. está justificada por el hecho que los pacientes que consumen ADTs exhiben una variabilidad de hasta 30 veces en la tasa de aclaramiento hepático, de tal manera que una dosis similar puede producir diferentes concentraciones (subterapéuticas, terapéuticas o tóxicas) según el paciente. Por otro lado, los ADTs exhiben una farmacocinética lineal en la mayoría de los pacientes, de tal forma que los cambios en la dosificación se correlacionan con los cambios en los niveles plasmáticos (Preskorn, 1993).

· El trastorno de la función ventricular cardíaca izquierda y de la función hepática disminuye el aclaramiento de los ADTs, mientras el trastorno de la función renal disminuye el aclaramiento de los metabolitos hidroxilados de los ADTs (Preskorn, 1993).


2. Inhibidores de la monoaminoxidasa irreversibles (IMAOs)

· Presentan una absorción rápida por vía oral, con un t.máx entre 1 y 3 horas. La hipotensión ortostática y la fatiga vespertina son efectos adversos de los IMAOs que se relacionan con el tiempo de mayores niveles plasmáticos (especialmente con Tranilcipromina) (Mallinger et al., 1986).

· Aunque su vida media promedio es de sólo 2 a 4 horas, pueden administrarse una sola vez al día debido a que sus efectos biológicos sobre la enzima monoaminoxidasa son irreversibles. Se requiere una inhibición del 80% de las MAOs para alcanzar la máxima respuesta antidepresiva (Davidson et al., 1978). Además, estos medicamentos tiene una farmacocinética no lineal, siendo capaces de inhibir su propio metabolismo (Robinson et al., 1980).

· Sus metabolitos son estructural y fisiológicamente similares a las anfetaminas y son responsables de algunos efectos estimulantes de los IMAOs, especialmente después de su ingestión. Entre los metabolitos del L-deprenil se incluyen : L-anfetamina, L-metanfetamina, N-L-propragilanfetamina y N-desmetildeprenil (Koller & Giron, 1990). La Fenelcina se convierte en b-feniletilamina y ácido fenilacético (Preskorn, 1993).


3. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) (TABLA 2)

· Todos los ISRS tienen una buena absorción por vía oral, aunque lenta (t.máx. = 4-8 horas) (Preskorn, 1993). El efecto de los alimentos sobre la absorción es poco, salvo para la Sertralina que es mejor absorbida en presencia de ellos.

· La Paroxetina, y en menor medida la Fluoxetina, poseen farmacocinética no lineal debido a la capacidad de inhibir su propio metabolismo (CYP2D6), por lo que su vida media inicial puede incrementarse. La Norfluoxetina, el metabolito activo de la Fluoxetina, parece tener una cinética lineal a diferencia del compuesto original (Benfield et al., 1986 ; Kaye et al., 1989 ; Preskorn, 1993). Este perfil farmacocinético no lineal puede tener la ventaja de evitar las recurrencia en pacientes con bajo cumplimiento o de evitar o disminuir el síndrome de retiro por antidepresivos, pero puede significar también la necesidad de un mayor período de lavado cuando se opta por cambiar a otro medicamento.

· La UAP es mayor del 90%, pero debido a que la afinidad a las proteínas plasmáticas es poca, son desplazadas fácilmente por otros medicamentos de mayor afinidad como la Warfarina (Bergstrom, 1994).

· En pacientes ancianos los niveles plasmáticos de Paroxetina y Fluoxetina pueden duplicarse en comparación a sujetos saludables menores de 65 años. Los niveles plasmáticos de Sertralina pueden incrementarse en un 40% (Preskorn, 1993).


4. Antagonistas 5-HT2 y antidepresivos de acción dual

Este grupo incluye medicamentos con acción sobre la recaptación de serotonina y antagonismos de receptores 5-HT2 (Trazodone, Nefazodone) y medicamentos que inhiben tanto la recaptación de serotonina como de noradrenalina (Venlafaxina, Milnacipram) (TABLA 3).


FARMACODINAMIA

Desde el descubrimiento de los psicofármacos en la década de los 50s, se presentó una variada y extensa evidencia que soportaba la hipótesis que los antidepresivos tricíclicos actuaban sobre las catecolaminas (principalmente noradrenalina) incrementándolas o potenciándolas a nivel central y permitiendo la estimulación comportamental o la excitación y un efecto antidepresivo en el hombre (Schildkraut, 1965). Se proponía entonces que algunas, si no todas las depresiones, se asocian a una absoluta o relativa deficiencia de catecolaminas, particularmente noradrenalina ; y que la elación estaba asociada al exceso de tales aminas. Estudios con animales utilizando Iproniazida (el primer IMAO) mostraban una estimulación comportamental que fue atribuida a la elevación de noradrenalina cerebral más que a la de serotonina. Se sabía además que la Imipramina interfería con la recaptación de noradrenalina en tejidos periféricos y proveía un mecanismo para la "sensibilización de las sinápsis adrenérgicas centrales". A pesar de ello, se dejaba abierta la posibilidad, basados en la fenomenología clínica, que la depresión no representaba una entidad homogénea única, y que efectos simultáneos de las indolaminas, otras aminas, hormonas y cambios iónicos participaban también en la bioquímica de los trastornos del afecto.

La hipótesis del falso receptor fue el primer intento por trascender las fronteras de la sinápsis, pues proponía que el hipotético defecto en la depresión no subyacía en una alteración en la síntesis o metabolismo de catecolaminas, sino a nivel del receptor, el cual era bloqueado por un "falso transmisor" o una sustancia inhibitoria (Klerman, 1967).

Posteriormente, y en apoyo a la teoría catecolaminérgica, se observó que algunos antidepresivos disminuían la función de los autoreceptores a2-adrenérgicos presinápticos encargados de regular la tasa de recambio de las catecolaminas (Davis & Menkes, 1982 ; Charney et al., 1983), la mayoría disminuían la densidad y función de los receptores b-adrenérgicos postsinápticos (Schultz et al., 1981) y casi todos incrementaban el nivel de respuesta de los receptores a1-adrenérgicos postsinápticos (Menkes et al., 1983), pero sin precisarse el significado de estos hallazgos. Se observaba también que algunos antidepresivos podían disminuir la unión de la dopamina a los receptores D1 en áreas límbicas y la función de autoreceptores dopaminérgicos, incrementando la sensibilidad de receptores D2 en núcleo accumbens (Chiodo & Antelman, 1980 ; Willner, 1983 ; Gessa, 1996).

En 1975, Vetulani & Sulser ya habían descubierto que los tratamientos antidepresivos administrados en forma crónica producían subsensibilidad de la actividad de la adenilciclasa acoplada a receptores b-adrenérgicos cerebrales, acompañada usualmente por una disminución en la densidad de tales receptores (Vetulani & Sulser, 1975). Estos hallazgos fueron posteriormente corroborados (Banerjee et al., 1976). Sin embargo, es sólo en los 80s cuando el equipo de Rasenick, M.M. comienza a estudiar el efecto de la administración a largo de plazo de antidepresivos en mecanismos post-receptor como la GTP, la adenilciclasa (Menkes et al., 1983) y la proteína Gs (Ozawa & Rasenick, 1989).

La participación de la serotonina y sus receptores en la etiopatogenia de la depresión sólo vino a ponerse de manifiesto con estudios posteriores. Los más recientes permitieron observar además, que ante la depleción de triptófano (precursor de la serotonina) sólo aquellos pacientes manejados con inhibidores de la recaptación de serotonina experimentaban una transitoria recaída de los síntomas depresivos, a diferencia de los manejados con inhibidores de la recaptación de noradrenalina selectivos como Desipramina (Delgado et al., 1990).

Desde el punto de vista sináptico, los más importantes efectos de los antidepresivos consisten en el bloqueo de la recaptación de neurotransmisores, el bloqueo de ciertos receptores y la inhibición de la monoaminoxidasa A en el caso de los IMAOs. El bloqueo sostenido de la recaptación de monoaminas por ADTs, ISRS, Bupropión, Reboxetina o Venlafaxina, disminuye los efectos de los neurotransmisores en algunos de sus receptores debido a fenómenos de desensibilización y "down-regulation" (disminución de la afinidad y el número de receptores, respectivamente) (Richelson, 1991). El bloqueo de receptores (principalmente H1, a2, 5-HT2A o D2) por los ADTs, Nefazodona, Trazodona o Mirtazapina, puede dar cuenta del efecto antidepresivo o de efectos adversos no relacionados con la acción antidepresiva. Los efectos sinápticos agudos (por incremento del neurotransmisor a nivel sináptico o por el bloqueo de algunos receptores) se presentan rápidamente, pocas horas después de la administración del antidepresivo, a diferencia del efecto terapéutico que se presenta al cabo de 2 a 6 semanas como se verá más adelante.

El bloqueo de la recaptación de los neurotransmisores por diversos antidepresivos puede medirse en términos de potencia (fuerza de inhibición expresada en nanomoles [nM]) y selectividad (especificidad de unión determinada por el cociente entre las potencias de inhibición de noradrenalina y serotonina y viceversa) (Hyttel, 1994) (TABLA 4).

Aunque existe claridad sobre la participación de la noradrenalina y la serotonina en la patofisiología de la depresión, no se conoce la naturaleza exacta de los roles jugados por estos neurotransmisores ni su interrelación (Richelson, 1991). La reducción de los precursores aminérgicos o de las enzimas que participan en la producción de las monoaminas, ha sido uno de los medios más utilizados para evaluar la participación de los diferentes neurotransmisores en la génesis de los trastornos depresivos y se proponen como un medio apropiado para determinar diferentes subtipos de depresión mayor de acuerdo al compromiso de uno de uno u otro neurotransmisor. Miller et al., con el propósito de determinar si la reducción rápida de las catecolaminas induce una reaparición de los síntomas depresivos en pacientes en fase de remisión, estudiaron 19 pacientes con depresión mayor (DSM-III-R) quienes recibían un tratamiento antidepresivo (Desipramina, Mazindol, Fluoxetina o Sertralina). Según el tipo de antidepresivo, los pacientes hicieron parte del grupo de noradrenérgicos (N) (n = 9) o de serotoninérgicos (S) (n = 10). Se les administró en forma aleatorizada y doble-ciego, a-metilparatirosina, un inhibidor de la tiroxina hidroxilasa que conduce a disminución de las catecolaminas sin afectar los niveles de serotonina, a dosis de 1 gramo, 3 veces al día. Este trabajo mostró que la a-metilparatirosina produjo una reaparición de los síntomas depresivos desde el primer día de administración en los pacientes N, no observable en los pacientes del grupo S. Los autores concluyeron que los efectos de la a-metilparatirosina en los síntomas depresivos se deben a los diferentes mecanismos de acción de los antidepresivos utilizados que afectan la función de sistemas neuronales diferentes (Miller et al., 1996).

Sin embargo, aunque los antidepresivos exhiben diferentes mecanismos de acción en lo que respecta al tipo de sistema monoaminérgico utilizado, estudios clínicos han demostrado que aquellos pacientes que no responden a una clase de antidepresivos, en general, no responderán a otra clase (Joyce & Paykel, 1989 ; Charney et al., 1995). Un estudio llevado a cabo con sujetos sanos y con pacientes deprimidos sin medicación, mostró que la a-metilparatirosina o la depleción de triptófano no producen alteraciones en el afecto de los sujetos normales, ni cambios en la sintomatología de los pacientes deprimidos (Delgado et al., 1994). La anormalidad primaria de la depresión puede ser la de un sistema neuronal altamente regulado por los diferentes sistemas monoaminérgicos (Duman et al., 1995) y la acción de los antidepresivos trasciende más allá de la acción sobre uno u otro sistema aminérgico (Rasenik, 1996). Un estudio de 1982 mostró que la desensibilización de los receptores b-adrenérgicos por la administración de Desipramina podía ser bloqueada por la lesión del sistema serotoninérgico (Brunello et al., 1982). La disminución de la densidad de receptores b-adrenérgicos ("down-regulation") es inducida no sólo por sustancias que inhiben la recaptación de noradrenalina, sino también por aquellas que inhiben la recaptación de serotonina (Schultz, 1976). El down-regulation de los receptores b-adrenérgicos depende una vía noradrenérgica y serotoninérgica conservadas (Sulser, 1987). Otro estudio más reciente, evaluó la acción de varios antidepresivos (Amitriptilina, Clomipramina, Maprotilina y Mianserina) sobre astrocitos de rata, y probó que la administración crónica de los mismos, a pesar de divergir en su mecanismo de acción primario (Clomipramina es más serotoninérgico, Maprotilina más noradrenérgico y Amitriptilina y Mianserina actuando sobre ambos sistemas), conduce al incremento del AMPc mediado por el receptor 5-HT7, el cual se localiza especialmente en las regiones límbicas y corticales, dejando abierta la posibilidad que pueda servir como medida de la eficacia de cualquier tipo de antidepresivo (Shimizu et al., 1996). Otro estudio en ratas muestra que varios antidepresivos de diferente perfil disminuyen la potencia de la glicina para impedir la unión de un antagonista de alta afinidad con su sitio de unión en el receptor NMDA (Paul et al., 1994). Estos resultados concuerdan con los hallazgos de metabolitos de monoaminas en LCR de pacientes en tratamiento con antidepresivos. Los ADTs (Amitriptilina, Desipramina, Clomipramina e Imipramina) disminuyen las concentraciones de 5-HIAA y de MHPG, aunque no de HVA, en LCR, indicando que tienen acción sobre ambos sistemas de neurotransmisión inhibiendo la recaptación de monoaminas e impidiendo su destrucción por la MAO (Bowden et al., 1985 ; Potter et al., 1985 ; Martensson et al., 1991). Pero incluso, los agentes más selectivos como los ISRS (Fluoxetina), disminuyen también en forma significativa los niveles de 5-HIAA y de MHPG en LCR en pacientes con depresión mayor (De Bellis et al., 1993).

Estos hallazgos permiten postular que los diferentes grupos de antidepresivos utilizan vías disímiles para producir su efecto (el cual puede verse alterado con la manipulación de esas vías), pero que el trastorno depresivo mayor va más allá de la alteración de una u otra vía aminérgica y que son las estructuras diana de esas vías a nivel límbico y procencefálico las que finalmente se verán afectadas por las alteraciones de las neuronas aminérgicas ubicadas en los núcleos del tallo cerebral. En otras palabras, y teniendo en cuenta la colocalización de las vías aminérgicas, no es la alteración de un núcleo en particular a nivel del tallo cerebral (locus coeruleus, sustancia nigra o rafe medio) el que determina la respuesta a uno u otro antidepresivo, es la capacidad modulatoria de estos medicamentos a nivel intraneuronal en las estructuras diana la que permite modificar la expresión neuronal, independientemente del neurotransmisor implicado en su mecanismo primario de acción (Tamayo, 1997).

La revisión de Hyman & Nestler permite ahondar más en estos conceptos. Ellos sostienen que la acción de los antidepresivos, al incrementar en primera instancia la serotonina o la noradrenalina a nivel sináptico, consiste en "estimular" los mecanismos homeostáticos anormales de las neuronas produciendo adaptaciones terapéuticas que llevan a alteraciones sustanciales y duraderas en la función neuronal y por lo tanto, a un nuevo estado funcional (Hyman & Nestler, 1996). Con la administración prolongada de antidepresivos o terapia electroconvulsiva se presentan significativas adaptaciones como la disminución en el número de receptores b-adrenérgicos postsinápticos y 5-HT1A presinápticos (desensibilización y "down-regulation") y normalización de las tasas de disparo de las neuronas aminérgicas (Schultz et al., 1981 ; de Montigny et al., 1990 ; Hyman & Nestler, 1996). El efecto de los antidepresivos sobre el número y sensibilidad de los receptores, más que constituir su mecanismo de acción, sirve como un marcador de la adaptación neuronal, explicando además, su largo período de latencia terapéutica (3 semanas aproximadamente) (Hyman & Nestler, 1996). Los mecanismos por los cuales los antidepresivos regulan la expresión de RNAm de los receptores b-adrenérgicos y serotoninérgicos parecen depender del sistema AMPc, pues la administración crónica de antidepresivos conduce a la translocación nuclear de la proteíncinasa A (PKA), a la activación de factores de transcripción tipo CREB y a un incremento de la transcripción de genes de respuesta inmediata como fos (Nestler & Duman, 1995). Así pues, los antidepresivos parecen no tener diferentes acciones antidepresivas a pesar de sus evidentes diferencias en la acción a corto plazo. Esto se debe a la confluencia de esos mecanismos iniciales sobre diferentes neurotransmisores en un único y común mecanismo intraneuronal dependiente de la activación de la PKA. Por ello, Rasenik sugiere que la transducción de señales mediada por la acción de la proteína G sobre la adenilciclasa representa una clave en la solución del interrogante sobre el mecanismo de acción de los antidepresivos. Afirma que para obtener alguna respuesta terapéutica se requiere de la administración del antidepresivo por más de 21 días, tiempo en el cual se producen cambios en los sistemas intraneuronales de transducción de señales dependientes de AMPc (Rasenik, 1996).

Un hallazgo adicional, que se viene estudiando en los últimos años, agrega un nuevo elemento en el intento por comprender el mecanismo de acción de los antidepresivos. Se ha encontrado que los efectos crónicos de los antidepresivos probablemente varían con las regiones cerebrales, con una mayor rapidez en la desensibilización de las neuronas del tallo cerebral, pero un cambio más lento y sostenido a nivel cortical (Petty et al., 1996). Esto ha sido probado a través de varios estudios preclínicos donde la administración de Fluvoxamina, Sertralina, Clomipramina y Tranilcipromina conduce a un incremento rápido de la serotonina a nivel de los núcleos del rafe pero no a nivel de la corteza frontal y sólo una administración crónica de estos medicamentos lleva a concentraciones elevadas de serotonina en ambas áreas. Una posible explicación de este efecto inhibitorio es que el intenso bloqueo de la recaptación de serotonina a nivel somatodendrítico permite que la serotonina estimule intensamente los receptores 5-HT1A somatodendríticos. Las áreas corticales contienen relativamente pocos sitios de recaptación de serotonina, mientras la sustancia nigra y los núcleos del rafe (áreas somatodendríticas) poseen una alta capacidad para la recaptación de serotonina (Fuxe et al., 1983). Los receptores 5-HT1A cumplen una función inhibitoria en la tasa de disparo de las neuronas serotoninérgicas y la síntesis de serotonina. Es sólo la exposición crónica de los receptores 5-HT1A a la serotonina la que permite, por medio de su desensibilización y de la activación de la triptófano-hidroxilasa, el incremento de serotonina en las áreas de proyección (Moret & Briley, 1992 ; Shader et al., 1997). Basados en esta hipótesis, varios estudios con ratas han explorado las posibles ventajas de la administración de un serotoninérgico (Citalopram) en combinación con un antagonista 5-HT1A (metiotepina). Esto permitió observar niveles significativamente más altos en las áreas de proyección en forma más rápida que en aquellos animales que recibieron Citalopram únicamente (Invernizzi et al., 1992). Por otro lado, en dos estudios abiertos con una muestra pequeña de pacientes deprimidos que nunca habían sido tratados y en pacientes resistentes al tratamiento, la administración conjunta de ISRS o IMAOs con Pindolol, un b-bloqueador con efecto antagonista sobre receptores 5-HT1A, condujo a una más rápida respuesta en ambos tipos de pacientes y permitió incrementar el pobre efecto antidepresivo en los resistentes (Artigas et al., 1994 ; Blier & Bergeron, 1995). Estos hallazgos deben ser observados teniendo en cuenta que otros estudios refutan la eficacia de la adición del Pindolol a los ISRS en cuanto a una respuesta más rápida. Además, en estos estudios se hace mención a los eventos iniciales en el mecanismo de acción de los antidepresivos, ya que la desinhibición de las neuronas serotoninérgicas tras la desensibilización de los receptores 5-HT1A va a traer consigo un marcado incremento de serotonina en los espacios sinápticos y luego este incremento conducirá a la desensibilización de receptores postsinápticos. Sigue entonces la pregunta, es la desinhibición del sistema serotoninérgico la da cuenta del efecto antidepresivo?, o son los procesos postsinápticos (activación de la expresión genética y desensibilización de receptores postsinápticos como 5-HT2) los que realmente explican la respuesta antidepresiva? Es muy probable que tanto los efectos a corto como a largo plazo sean responsables del efecto terapéutico, pero unos no pueden ser aislados de otros. Así, el mecanismo de acción de los antidepresivos podría ser planteado como una secuencia de eventos : 1) incremento de noradrenalina y/o serotonina en el espacio sináptico por inhibición de los transportadores (en el caso de los inhibidores de la recaptación de aminas), 2) estímulo y posterior desensibilización de autoreceptores 5-HT1A o a2 que inhiben las tasas de disparo de las neuronas serotoninérgicas y noradrenérgicas, 3) incremento de serotonina y noradrenalina en el espacio sináptico tras la desensibilización y disminución de los receptores 5-HT1A y a2 que permiten un incremento de las tasas de recambio de las neuronas aminérgicas, 4) estimulación de receptores postsinápticos diversos, 5) activación de los mecanismos intraneuronales de transcripción y transducción de señales, 6) desensibilización de receptores 5-HT2 y b-adrenérgicos que más que constituir el mecanismo de acción de estos medicamentos, son marcadores de su actividad, 7) expresión de genes comprometidos en el mantenimiento del ánimo normal.

Otros mecanismos propuestos apuntan a las supuestas ventajas que tendrían los antidepresivos que interactúan con múltiples sistemas neurotransmisores. Estudios preclínicos sugieren que el uso combinado de un agente noradrenérgico y uno serotoninérgico puede incrementar la concentración de serotonina en el lóbulo frontal en un mayor nivel que cuando se utiliza el serotoninérgico solo (Bel & Artigas, 1996). En un estudio con 14 pacientes deprimidos de 4 semanas de duración, se observó que aquellos tratados con Fluoxetina más Desipramina tenían una más rápida y completa respuesta que el grupo tratado con Desipramina sola. La combinación parece conducir a este tipo de respuesta por el estímulo de heteroreceptores a1 y a2 en el soma de neuronas serotoninérgicas del rafe medio que incrementan la tasa de recambio de la serotonina y la liberación de la misma en las áreas de proyección (Nelson et al., 1991 ; Shader et al., 1997). Este hallazgo parece soportado por algunos estudios, más no todos, realizados con Venlafaxina que muestran una más rápida disminución de los síntomas depresivos en pacientes melancólicos (Clerc et al., 1994). Adicionalmente, Clomipramina (con acción sobre ambos sistemas de neurotransmisión) fue más eficaz como antidepresivo que Citalopram en un estudio a 5 semanas en pacientes con depresión severa y que Paroxetina en un estudio a 6 semanas en pacientes con depresión melancólica (DUAG, 1990). Queda por confirmar si los ADTs y Venlafaxina son realmente más eficaces en depresiones melancólicas que los ISRS, ya que diversos estudios realizados con pacientes con depresiones leves a moderadas no muestran diferencia alguna entre estos antidepresivos con respecto a la eficacia o la rapidez de inicio de acción (George & Lydiard, 1991 ; Entsuah et al., 1995 ; Costa e Silva, 1998). Por ahora un hallazgo de laboratorio permite entender, provisionalmente, las causas de tales diferencias proviene de un estudio con sujetos deprimidos melancólicos en los que altas concentraciones de serotonina intraplaquetarias (> 800 ng./ml.) predijeron, en el 92% de los casos, una pobre respuesta después de 6 semanas de tratamiento con antidepresivos serotoninérgicos (sólo respondieron 17% de los que recibieron Clomipramina, Fluvoxamina o Tianeptina). Las tasas de respuesta fueron mucho mayores en aquellos pacientes que recibieron medicamentos inhibidores de la monoaminoxidasa (Fenelzina y Brofaromina) (p < 0.004). El incremento en las dosis de los antidepresivos serotoninérgicos permitió la recuperación de los pacientes que no habían mejorado al cabo de la sexta semana. La explicación a tal diferencia es motivo de especulación, pero podría corresponder a la existencia de variantes alélicas en el gen del transportador de serotonina el cual podría ser mucho más activo y abundante en los pacientes con depresión melancólica. Así se entendería las bajas concentraciones de serotonina plasmática y las altas concentraciones de serotonina intraplaquetaria encontradas en estos pacientes (Pérez et al., 1998).

La cantidad de mecanismos antidepresivos propuestos no se detiene en las hipótesis planteadas previamente. Se conoce además que la interacción de los neurotransmisores, en mayor cantidad por la acción inicial de los antidepresivos, con interneuronas GABAérgicas y glutamaérgicas en la corteza prefrontal medial, conduce a un mayor número de procesos regulatorios que enlentecen el proceso de cambio terapéutico, pero a su vez lo consolidan (Petty et al., 1996). Por otro lado, los antidepresivos incrementan la expresión de receptores para glucocorticoides, disminuyen la expresión de tirosina-hidroxilasa (enzima indispensable en la formación de noradrenalina) y AMPc a nivel de neuronas del locus coeruleus (inhibiendo su tasa de disparo) e incrementan la expresión de los factores neurotrópicos derivados del cerebro (FNDC). El pretratamiento a largo plazo con antidepresivos, por ejemplo, conduce al bloqueo del efecto estresante inducido por la tirosina-hidroxilasa (Melia et al., 1992). Estos efectos señalan que los antidepresivo no sólo modifican la expresión neuronal, sino también la actividad del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (HHA). El incremento producido en el número de receptores para glucocorticoides (RGs) a nivel hipotalámico por acción de los antidepresivos permite el retorno del eje HHA a niveles de actividad normales (Seckl & Fink, 1992). La Desipramina, en dos estudios diferentes, condujo a un incremento en el RNAm de RGs en ratones transgénicos con actividad alterada de los RGs. Este efecto se produjo incluso en aquellos ratones con destrucción del sistema noradrenérgico por medio de la neurotoxina DSP4 (Pepin et al., 1992 ; Rossby et al., 1995). La administración de Amitriptilina y la TEC también incrementaron los niveles de RGs hipocámpicos pero luego de 2 semanas de administración (Seckl & Fink, 1992 ; Przegalinski et al., 1993). La administración de ISRS, por otro lado, produce un incremento en la CRH a nivel de la hipófisis, y agonistas del receptor 5-HT1A como Buspirona e Ipsapirona, incrementan la ACTH y el cortisol (Delbende et al., 1992).


1. Antidepresivos tricíclicos

· Bloquean la recaptación de aminas neurotransmisoras en forma no selectiva (incrementan las catecolaminas como serotonina y noradrenalina); pero después de un tratamiento prolongado, las concentraciones de las aminas retornan paulatinamente a la normalidad y se producen una disminución en la sensibilidad y el número de receptores a1, a2, b y 5-HT2 (Potter, 1984) (TABLA 5).

· Bloquean los receptores muscarínicos (M1), histaminérgicos (H1 más que H2), a1-adrenérgicos y dopaminérgicos (D2) responsables de los efectos adversos : constipación, visión borrosa y boca seca (M1) ; ganancia de peso y somnolencia (H1) ; mareo, hipotensión y somnolencia (a1) y leves efectos extrapiramidales (D2) (Richelson, 1982) (ver sección de efectos adversos más adelante) (TABLA 6).

· Inhiben los canales de sodio y la propagación del impulso nervioso a dosis elevadas (concentraciones 10 veces más elevadas que las terapéuticas). A este efecto se le atribuyen las arritmias cardíacas potencialmente fatales, al igual que sus efectos analgésicos en neuropatías periféricas (Halper & Mann, 1988 ; Stahl, 1998). La magnitud de los trastornos de conducción depende de la concentración del ADT a nivel plasmático y en el músculo cardíaco (Petit et al., 1977). Los pacientes con enfermedad cardíaca, particularmente alteraciones de la conducción, pueden beneficiarse de un esquema de dosificación con varias tomas al día para disminuir la magnitud de la Cmáx. y las consecuencias a nivel cardíaco (Preskorn, 1993).

· El efecto terapéutico aparece sólo a las 2 a 3 semanas, al parecer el tiempo que requieren las neuronas postsinápticas para la creación de nuevos receptores o la modificación de sus propiedades en sus membranas, a partir del estímulo continuo con una mayor cantidad de neurotransmisores derivados de la acción farmacológica ("hipótesis de la sensibilidad del receptor por la acción antidepresiva") (de Montigny & Blier, 1994). Adicionalmente reducen la actividad de la adenilciclasa en el sistema límbico y por ende de AMPc y PKC ("down-regulation") (Manji et al., 1991).


2. Inhibidores de la monoaminoxidasa

En 1957, la Iproniazida, un potente inhibidor de la enzima monoaminoxidasa, mostró efectos significativos en la elevación del estado de ánimo. Desde entonces varios IMAOs han sido usados como efectivos antidepresivos.

· Los IMAOs no selectivos aumentan los niveles sinápticos de la tiramina (por incremento en la absorción intestinal), la noradrenalina, dopamina, y serotonina, al inhibir la acción de las enzimas monoaminoxidasa A y B en forma irreversible y NO competitiva. La tiramina no conjugada es metabolizada al ácido para-hidroxifenilacético (HPAA) en un 87% por la MAO en la mucosa intestinal, el hígado y las neuronas noradrenérgicas. Otras vías menores de inactivación son la conjugación con sulfato (13%) (Bieck et al., 1993).

· Esta inhibición irreversible y poco selectiva a dosis antidepresivas, a sido denominada inhibición "suicida", ya que nuevas enzimas deben ser sintetizadas para restaurar la actividad. Para generar las MAOs no inhibidas hasta niveles normales se requiere un lapso cercano a 7 a 10 días después de suspendido el IMAO (Mann et al., 1989).

· La Moclobemida y la Brofaromina son selectivas para la Monoaminoxidasa A en forma reversible, (IMAR) con acción sobre la serotonina principalmente y sobre la noradrenalina y dopamina, lo que permite utilizarlos a dosis terapéuticas (450 a 600 mg./día en el caso de la Moclobemida) sin el riesgo de una reacción hipertensiva, incluso ante comidas abundantes en tiramina si el medicamento es administrado posterior a ellas (Amrein et al., 1993). Adicionalmente, el porcentaje de la sensibilidad presora de la tiramina tras la administración de estos antidepresivos fue incrementado y regresó posteriormente a la normalidad al cabo de los siguientes períodos : 3 a 8 días para los IMAR ; 4 semanas para la Tranilcipromina y más de 11 semanas para la Fenelzina y la Clorgilina (Bieck et al., 1993).


3. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

· Los ISRS poseen una pérdida de afinidad por los receptores, incluyendo los de la serotonina. Todos los ISRS son similares, ya que inhiben en forma potente y selectiva la recaptación de serotonina, diferenciándose tan sólo en su perfil farmacológico (TABLA 7).

· La inhibición de la recaptación de serotonina incrementa la serotonina, principalmente a nivel del área somatodendrítica (donde existe un mayor número de transportadores) (Blier et al., 1987). La administración crónica de los ISRS permite el incremento sostenido de la serotonina en el área somatodendrítica llevando a la desensibilización de los receptores 5-HT1A somatodendríticos, conduciendo a una desinhibición de la tasa de disparo de las neuronas serotoninérgicas a nivel de las áreas de proyección. Finalmente se produce la desensibilización de los receptores postsinápticos que puede contribuir a las acciones terapéuticas de los ISRS (Charney et al., 1981 ; Blier et al., 1987 ; Blier et al., 1990 ; Cowen, 1991 ; Insel, 1992 ; Mann et al., 1996). El R-enantiómero de la Fluoxetina parece antagonizar los r. 5-HT2C de relevancia clínica poco conocida (Warrington, S.J.).

· La desinhibición de la vías serotoninérgicas hacia la corteza prefrontal daría cuenta del efecto antidepresivo, mientras la desinhibición de las proyecciones a los ganglios basales explicaría el efecto antiobsesivo (Insel, 1992 ; Baxter et al., 1992). La proyecciones al sistema límbico e hipocampo le confieren su efecto antipánico (Gorman et al., 1989) y sobre el hipotálamo, su efecto antibulímico (Walsh & Devlin, 1995).

· Interactúan poco con receptores a1, a2, b, H1, H2, Dopa, GABA-B y muscarínicos, aunque la Paroxetina tiene una importante afinidad por receptores colinérgicos (10-7 x 1/Kd = 0.93 ; 15 veces mayor a la de la Fluoxetina [0.05] y casi similar a Imipramina [1.1]) (Heym & Koe, 1988 ; Richelson, 1994). Paroxetina exhibe una afinidad significativa por receptores muscarínicos, lo que puede ser importante en el riesgo de descontinuación (Lane, 1996b). La Sertralina inhibe más la recaptación de dopamina que de noradrenalina, presenta una débil afinidad por receptores a1 y exhibe afinidad por receptores s, de interés en esquizofrenia y otras psicosis. Se han reportado efectos opuestos de la Fluoxetina y Sertralina sobre la dopamina, disminuyendo su transmisión o sensibilizando los receptores dopa mesolímbicos e incluso conduciendo a efectos adversos como extrapiramidalismo y galactorrea; estos hallazgos no se han reportado con Fluvoxamina (Benfield et al., 1986 ; Benfield & Ward, 1986 ; Lesaca, 1996).

· El efecto de los ISRS sobre los parámetros del sueño es similar en general, con reducción de la fase REM y disminución del sueño de ondas lentas (Sharpley & Cowen, 1995). La mejoría progresiva de las alteraciones del sueño porpias de la depresión mayor es similar entre la mayoría de los ISRS y los ADTs.


MEDICAMENTOS

ver estructuras químicas
ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS (ADT)

Los ADT poseen una estructura química similar, con una estructura básica formada por tres anillos (Dibenzepina), que no posee actividad alguna. Se clasifican en aminas terciarias, los cuales poseen un nitrógeno terminal desmetilado y presentan mayores efectos adversos que las aminas secundarias, los cuales presentan un nitrógeno terminal monometilado y son más potentes inhibidores de la recaptación de Noradrenalina. La Maprotilina, aunque posee una estructura tetracíclica posee similares propiedades a los ADTs (Potter, 1984 ; Springhouse Corporation, 1997; USP-DI, 1997).


1. Dosificación

· Iniciar con 50-75 mg y realizar incrementos de 25-50 mg. cada 2-3 días hasta alcanzar una dosis de 100-150 mg./día (dosis promedio); si a las 2 a 3 semanas no hay respuesta continuar el aumento hasta alcanzar las dosis máximas permitidas de 300-350 mg de Imipramina o su equivalente (3.5 mg./kg.). Con Nortriptilina se requiere un monitoreo plasmático por poseer una ventana terapéutica. El riesgo de toxicidad se alcanza con dosis 2 a 6 veces mayores a las terapéuticas (Potter et al., 1995).

· Administrarlos inicialmente 2 a 3 veces al día y posteriormente al acostarse en toma única, teniendo en cuenta el riesgo de hipotensión postural, que puede llevar a caídas y fracturas en ancianos.

· Un estudio empleando una estrategia de dosis de mantenimiento con dosis más bajas que las empleadas en terapia aguda mostró una disminución de la eficacia de la Imipramina en la prevención de las recurrencias en comparación con las dosis plenas (Prien et al., 1984). Otro estudio en el cual la eficacia de dosis plenas o bajas de Imipramina fueron comparadas, confirmó los hallazgo previos (Frank et al., 1993).

La sobredosis con ADT puede producir síntomas de toxicidad anticolinérgica y cardíaca. Una dosis de 1 gr. de Amitriptilina, Imipramina o Doxepina, produce severas reacciones tóxicas en adultos, y dosis que excedan los 2 gramos pueden ser fatales (Preskorn & Irwin, 1982). Los ADTs han sido clasificados según el índice de toxicidad fatal y de acuerdo al número de muertes por sobredosis entre 1975 y 1985 en Gran Bretaña. Los que poseen un perfil noradrenérgico como la Desipramina, Amitriptilina (46.9 muertes por millón de prescripciones), Nortriptilina (40.8) o Maprotilina (35.7) se ubican entre los más letales, a diferencia de los más serotoninérgicos como la Mianserina (6.2), Trazodone (11.0) y la Clomipramina (10.6) (Cassidy & Henry, 1987 ; Montgomery et al., 1989). Mianserina fue superior a la Amitriptilina en la disminución tanto de la ideación suicida como de los intentos suicidas (Inman, 1988). El uso de Maprotilina, en cambio, se acompaña de mayor número de intentos suicidas y de agresión, en estrecha correlación con niveles incrementados de MHPG en LCR (Montgomery et al., 1992). Cuando se comparan los ADT con otros antidepresivos, el número de muertes por millón en Inglaterra y Gales entre 1960 y 1991 fue de 34.14 (81.6% para Amitriptilina y Dotiepina) vs. 13.48 para IMAOs, 6.19 para antidepresivos atípicos y 2.02 para ISRS. Un índice de toxicidad fatal de 80.2 ha sido calculado para Desipramina (Cassidy & Henry, 1987).

Los pacientes deben ser hospitalizados para un monitoreo cardíaco continuo (un QRS ancho es un signo presuntivo de sobredosis). Los síntomas aparecen entre 1 y 4 horas después de la ingestión masiva : depresión respiratoria, choque, arritmias auriculares y ventriculares, hipertermia, agitación, ataxia, delirium y coma. También se aprecia midriasis, nistagmus, hiperreflexia tendinosa, temblor, mioclonus, movimientos coreoatetósicos, parálisis vesical y convulsiones. El tratamiento de la sobredosis con ADTs consiste en medidas de soporte general: corrección de la acidosis (que permite la disminución de la fracción libre por recuperación de la afinidad a las proteínas plasmáticas), asistencia ventilatoria si se requiere, líquidos endovenosos a necesidad y lavado gástrico (en las primeras 6-8 horas después de la ingestión). Las arritmias cardíacas pueden manejarse con Lidocaína, Propranolol o Fenitoína. El Diazepam puede ser usado en el control de las convulsiones (Preskorn & Irwin, 1982; Nierenberg, & Cole, 1991 ; Jarvis, 1991).


2. Efectos adversos

· Efectos anticolinérgicos: El bloqueo de los receptores muscarínicos se presentan con casi todos los ADTs. Este bloqueo explica la frecuente aparición de síntomas como sequedad de boca (que favorece la aparición de caries dental), ganancia de peso (de unos 7 kg. en 6 meses en el caso de la Amitriptilina) (Berken et al., 1984), sudoración, visión borrosa (debido a un trastorno en la acomodación), estreñimiento, retención urinaria, precipitación de una crisis glaucomatosa (por midriasis), cefalea, irritabilidad, disfunción sexual y alteraciones cardiovasculares (Nierenberg & Cole, 1991). Adicionalmente, los efectos anticolinérgicos crónicos de los ADTs pueden llevar al paciente a suspender el tratamiento. La tasa de descontinuación de los ADTs (tipo aminas terciarias) como Imipramina puede ser 3 veces mayor que la tasa de descontinuación de los ISRS (22% vs. 7% respectivamente) (Preskorn, 1995). La Pilocarpina [BETANECOL], un derivado sintético de la colina que actúa sobre receptores muscarínicos en forma agonista, ha demostrado ser efectivo en el manejo de los síntomas anticolinérgicos de la Nortriptilina, siendo superior al placebo (Gross, 1982 ; Segraves, 1987).

· La disfunción sexual se caracteriza por disminución de la libido y disfunción eréctil debido a la acción anticolinérgica [exc. Desipramina]) (Sovner, 1984 ; Steele & Howell, 1986 ; Sorscher, 1986 ; Segraves, 1992 ; Balon et al., 1993). También se ha descrito el compromiso de la eyaculación tanto pos su efecto anticolinérgico como por su efecto bloqueador de receptores a1 (con Clomipramina principalmente) (Harrison et al., 1986). Imipramina , Clomipramina y Nortriptilina han sido implicadas en la aparición de orgasmo femenino inhibido (Gross, 1982 ; Sorscher, 1986 ; Segraves, 1987).

· Efectos cardiovasculares: Los efectos cardiovasculares de los ADTs dependen en buena medida de la dosis administrada (por encima de 3.5 mg./kg.), de niveles plasmáticos elevados y de anormalidades en la conducción cardíaca preexistentes. Los ADTs estabilizan la membrana neuronal y como tal poseen propiedades antiarrítmicas tipo Ia (quinidínico). Sin embargo a dosis elevadas pueden llevar a arritmias supra y ventriculares debido a su efecto bloqueador en la conducción distal (nódulo aurículoventricular). Pueden dar además, taquicardia (incremento de 10 a 20 latidos / min.), palpitaciones, bloqueo A.V., bloqueo de rama derecha y alteraciones electrocardiográficas diversas como aplanamiento de la onda T, cambios en el ST-T e incrementos del QT (mayor a 1/3 del R-R) y del PR (mayor de 0.2 seg.). Un incremento del QRS (mayor de 0.1 seg.) es el mejor indicador de la toxicidad que puede llevar al bloqueo aurículoventricular . El QTc (corregido) es útil también para tal fin [QTc = QT / ÖR-R]; sus límites normales son de 0.46 seg. en los hombres y 0.47 seg. en las mujeres) (Rudorfer & Young, 1980; Glassman & Bigger, 1981 ; Halper & Mann, 1988; Biederman et al., 1989 ; Dalack et al., 1991 ; Glassman et al., 1993). Debe tenerse en cuenta que los pacientes deprimidos exhiben una depresión en la variabilidad de la frecuencia cardíaca y una reducción en la variabilidad de la presión sanguínea, debidas a una disminución de la respuesta vagal y simpática respectivamente. La eficacia de los antidepresivos va más allá del control de los síntomas afectivos, ya que se ha reportado además un incremento en la variabilidad de la frecuencia cardíaca (Balogh et al., 1993). Sin embargo, las propiedades anticolinérgicas de los ADTs (Imipramina), incrementan la frecuencia cardíaca pero disminuyen la variabilidad de la misma en respuesta a estímulos ambientales. La disminución de la variabilidad de la presión arterial, por otro lado, apunta a la inhibición de los mecanismos de control simpático cardiovascular (efecto anti-a1) (Glassman & Bigger, 1981). Lo anterior es importante toda vez que los ADT no normalizan las cifras tensionales o la frecuencia cardíaca, incluso las agravan (Tulen et al. 1996). La FDA recomienda no exceder las dosis de 5 mg./kg./día de Imipramina o Desipramina en niños por el riesgo de muerte súbita (Hayes et al., 1975). Los ADTs están relativamente contraindicados en pacientes con trastornos cardiovasculares como infarto agudo del miocardio o bloqueo cardíaco o en tratamiento con Quinidina, Lidocaína o Fenitoína o en pacientes con alto riesgo suicida. La Doxepina ha demostrado ser el ADT más seguro desde el punto de vista cardiovascular ya que produce alteraciones mínimas en el registro electrocardiográfico y puede administrarse con seguridad en la mayoría de pacientes con alteraciones cardiovasculares preexistentes (Luchins, 1983 ; Roose et al., 1991a).

· Hipotensión postural: Presente en 20% de los pacientes y consistente en una disminución de 25 mmHg en la presión arterial diastólica en promedio. Debida a bloqueo a1-adrenérgico asociado a la respuesta cronotrópica disminuida que acompaña a la depresión y que es mediada por receptores b1. La hipotensión ortostática previa al tratamiento (con cambios mayores a 15 mmHg) es un buen predictor de su aparición (Glassman et al., 1979). Constituye un alto riesgo en pacientes ancianos con ICC, en los que se recomienda la Nortriptilina u otro antidepresivo no tricíclico (Glassman et al., 1993).

· Efectos antihistaminérgicos: consistentes en sedación, mareo, fatiga e incremento de peso (Nierenberg & Cole, 1991).

· Efectos neurológicos: Temblor, parestesias, neuropatía periférica, extrapiramidalismo, mioclonías, trastornos de memoria y alucinaciones visuales y auditivas (Nierenberg & Cole, 1991). La acatisia ha sido observada con la administración de Imipramina, Desipramina, Clomipramina, Amitriptilina y Amoxapina y se ha manejado adecuadamente con Propranolol o suspensión del antidepresivo. Las distonías y las discinesias tardías irreversibles han sido observadas con Amitriptilina, Imipramina y Clomipramina y el parkinsonismo con la administración de Imipramina (Gill et al., 1997). Los ADT pueden inducir convulsiones en todas las edades (Trimble, 1978), con una frecuencia de 0.1% a 0.9%, en forma dosis dependiente y según el tipo de ADT utilizado (más riesgo con Maprotilina y menos riesgo con Desipramina o Doxepina) (Ojemann et al., 1983). Una historia personal o familiar de epilepsia, un EEG anormal o una lesión cerebral severa son factores de riesgo para su presentación (Lowry & Dunner, 1980).

· Delirium por ADT: Un estado confusional (llamado por algunos psicosis tóxica atropínica) también puede ocurrir con el tratamiento antidepresivo hasta en el 8% de los pacientes durante las 2 primeras semanas (hasta 3.75% en prepúberes y 6% en adultos, principalmente en ancianos), caracterizado por inquietud y trastornos del sueño que progresa a trastornos de memoria, agitación, desorientación, insomnio marcado, mioclonías, convulsiones, acidosis metabólica, hiperpirexia, depresión respiratoria y en última instancia a estados delirantes (Davies et al., 1971 ; Livingston et al., 1983 ; Preskorn et al., 1990). Se presenta con niveles plasmáticos mayores de 300 a 450 ng./ml. El delirium suele ser interpretado como empeoramiento del episodio depresivo lo que puede conducir a un escalamiento de las dosis y al agravamiento del cuadro.

· Toxicidad comportamental: Consistente en la precipitación de un episodio maníaco y de un patrón de ciclaje rápido (en especial si hay antecedentes familiares o historia personal de episodios maníacos o hipomaníacos) (Wehr & Goodwin, 1987). La inducción farmacológica de hipomanía en adolescentes deprimidos es un excelente predictor del diagnóstico de un trastorno afectivo bipolar por su alta especificidad (Strober & Carlson, 1982). La toxicidad comportamental se presenta en un 4% de los adolescentes y hasta en un 9% de los adultos (donde el cambio de polaridad se da más hacia la hipomanía que hacia la manía) (Strober & Carlson, 1982 ; Wehr & Goodwin, 1987). Un estudio en el que se examinaron los datos de trabajos con varios antidepresivos, publicados o no, mostró que la manía secundaria al uso de los mismos fue más común en pacientes con depresión bipolar que usaban ADTs, con tasas de incidencia del 11.2%. A diferencia de los ADTs, los ISRS condujeron a manía secundaria a su uso en una proporción similar a la encontrada con los sujetos que recibieron placebo (4.2%) (Peet, 1994).

· Síntomas de abstinencia: Algunos autores han descrito un rebote colinérgico por remoción del bloqueo muscarínico al cabo de 12 horas de suspensión del medicamento, que puede incluir malestar gastrointestinal, trastornos del sueño, acatisia o parkinsonismo, arritmias cardíacas e incluso manía o hipomanía (activación paradójica), que ceden con la reinstauración del ADT (Dilsaver et al., 1983 ; Dilsaver & Greden, 1984 ; Geller et al., 1987 ; Ceccherini-Nelli et al., 1993 ; Rosen et al., 1993).


3. Interacciones medicamentosas

Los ADTs utilizan todas varias vías del sistema de la citocromo P450 destinadas al metabolismo de xenobióticos (2D6, 3A4, 1A2, 2C19) y cualquier administración concomitante con otros medicamentos o sustancias que utilicen estos sistemas enzimáticos o los inhiban pueden conducir a diferentes grados de interacción medicamentosa y a la aparición o incremento de efectos adversos indeseables. Otro tipo de interacciones se presentan por la acción bloqueadora de los ADTs sobre diferentes receptores que puede potenciar o inhibir, el efecto de medicamentos con mecanismos de acción similares o diferentes, respectivamente. Por esta razón, no se recomienda el uso concomitante de los ADTs con antihipertensivos de acción central (disminución del efecto antihipertensivo), simpaticomiméticos y antiarrítmicos, anticolinérgicos, antihistamínicos, antipsicóticos (el Haloperidol y las fenotiazinas pueden bloquear el metabolismo de los ADT y elevar sus niveles plasmáticos y viceversa), IMAO's (riesgo de presentación de un síndrome serotoninérgico y en casos severos aparición de hiperpirexia y convulsiones), Cimetidina (puede bloquear el metabolismo de los ADTs y elevar sus niveles plasmáticos hasta en un 80%), Metilfenidato (bloquea el metabolismo de los ADTs), Metadona (dobla los niveles plasmáticos de Desipramina), Warfarina (puede incrementarse la actividad anticoagulante) y agentes vasoconstrictores (por potenciación de su efecto) (Gram et al., 1974; Amsterdam et al., 1981). Los ADTs potencian los efectos depresores sobre el SNC del alcohol y las BZDs, debido a sus efectos antihistamínicos (particularmente con aminas terciarias) (Hindmarch et al., 1983). La Fluoxetina y la Paroxetina aumentan los niveles plasmáticos de los ADTs en 2 o 4 veces por disminución de su depuración. La Carbamazepina, los barbitúricos y el cigarrillo disminuyen los niveles plasmáticos de los ADTs por inducción enzimática (Shoaf, 1991).

Imipramina



farmacología:

Absorción rápida por vía oral; Metabolito activo: Nortriptilina. La 10-hidroxilación es llevada a cabo por la CYP2D6, mientras la N-desmetilación (que da origen a la Nortriptilina) se realiza por intermedio de la CYP1A2 principalmente, y la CYP3A3/4 y la CYP2C19 en menor medida (Harvey & Preskorn, 1996). Aumenta la serotonina y la noradrenalina en el espacio sináptico por bloqueo de su transportador y bloquea, en orden de mayor a menor magnitud, receptores H1 y H2 > muscarínicos > a1 > 5-HT2 (Hall & Ogren, 1991 ; Richelson, 1991).

indicaciones:

Varios estudios comparativos confirman su utilidad en el manejo del episodio y profilaxis del trastorno depresivo mayor (Mann et al., 1981 ; Cohn & Wilcox, 1985 ; Shaw et al., 1986 ; Reimherr et al., 1990 ; Cohn et al., 1991). Se ha utilizado con éxito en el manejo profiláctico de la migraña (72% de efectividad) con dosis promedio de 36 mg./día (Stoica & Enulescu, 1993). También ha sido evaluada con resultados satisfactorios en trastorno de pánico (Ballenger, 1986), trastorno de estrés posttraumático (Davidson et al., 1990), depresión en niños (Weinberg et al., 1973), dolor por neuropatía periférica, síndrome de fibromialgia (Carette et al., 1986) y enuresis (10-20 mg al acostarse) (Rapoport et al., 1980).

efectos adversos:

Además de los ya mencionados, debe tenerse en cuenta la posibilidad de disfunción eyaculatoria por acción (afinidad) sobre receptores 5-HT2 y disminución de la erección peneana nocturna por acción antiadrenérgica a (Kowalski et al., 1985). La Amitriptilina causa un empeoramiento de las medidas de actividad del SNC, una marcada sedación (comparada con otros ADTs) y una disminución en el rendimiento (respuesta sensoriomotriz a un estímulo crítico). Por ello se considera un medicamento con alto nivel de toxicidad conductual (Hindmarch, 1988).

Clomipramina


farmacología:

Rápida absorción después de su administración oral. Metabolito activo: desmetilclomipramina, el cual es un inhibidor de la recaptación de noradrenalina a diferencia del compuesto original y tiene una vida media superior a 3 semanas (McTavish & Benfield, 1990). La 8-hidroxilación de la Clomipramina se lleva a cabo por la CYP2D6, pero aún no se conoce la enzima que lleva a cabo la N-desmetilación (Harvey & Preskorn, 1996). Los niveles plasmáticos del metabolito son más elevados que el compuesto original (40 a 85%) en el estado de equilibrio a dosis de 75 mg./día (lo inverso ocurre con la administración por vía intramuscular o intravenosa) (Sallee et al., 1989). Incrementa la serotonina por inhibición de la recaptación y bloquea, en orden de mayor a menor magnitud, receptores 5-HT2 > H1 > muscarínicos y a1. (Hall & Ogren, 1991 ; Richelson, 1991 ; Jackson et al., 1994).

indicaciones:

La Clomipramina ha demostrado ser eficaz en el manejo de la depresión mayor y depresión atípica siendo ligeramente superior en algunos estudios comparativos con Moclobemida (Larsen et al., 1991 ; Guelfi et al., 1992) o igual respuesta a la obtenida con Fluoxetina (Ginestet, 1992) o Paroxetina (Guillibert et al., 1989). La severidad del episodio depresivo no limita la tasa de respuesta de la Clomipramina (Collins, 1973). Antes del lanzamiento de los ISRS era el único medicamento realmente eficaz en pacientes con trastorno obseso-compulsivo con tasas de respuesta cercanas al 70%, sin embargo los mayores efectos adversos lo han llevado a ser considerado de segunda elección después de los ISRS (Hollander et al., 1991 ; Koran et al., 1996). El efecto terapéutico se presenta a los 20-40 días, (principalmente en el control de las compulsiones). El tratamiento debe administrarse indefinidamente toda vez que su suspensión permite la reaparición de la sintomatología inicial (Thoren et al., 1980; Pato et al., 1988 ; Leonard et al., 1989 ; Jackson et al., 1994). Estudios con neuroimágenes han mostrado una reducción del hipermetabolismo en caudado y corteza orbitofrontal en pacientes con TOC tratados con Clomipramina (Benkelfat et al., 1990 ; Swedo et al., 1992). La Clomipramina también ha sido utilizada con éxito en el trastorno de pánico (Jobson et al., 1978 ; Gloger et al., 1981 ; 1989 ; McTavish & Benfield, 1990 ; Modigh et al., 1992), trastorno de ansiedad generalizada (a dosis de 250 mg./día) (Wingerson et al., 1992), trastorno de estrés posttraumático (Chen, 1991), trastorno autístico (Gordon et al., 1993), enuresis (Fournier et al., 1987), cefalea tensional y otros dolores, al activar las vías serotoninérgicas descendentes originadas en la sustancia gris periacueductal (Langemark et al., 1990), trastorno disfórico premenstrual (a dosis de 25 a 75 mg./día siendo superior al placebo [p < 0.001]) (Eriksson et al., 1990 ; Sundblad et al., 1992), onicofagia (Leonard et al., 1991) y tricotilomanía (con mantenimiento de la respuesta hasta en un 40% de los pacientes al cabo de 4 años) (Swedo et al., 1989 ; Swedo, 1993).

efectos adversos:

Es uno de los ADT más arritmogénicos; puede llevar a convulsiones en un 0.48% a 2.1% con dosis mayores de 200 mg. a 300 mg. respectivamente (Trimble, 1978 ; Rosenstein et al., 1993). Otros efectos adversos comunes son anorgasmia pasajera (98%) (Monteiro et al., 1987), boca seca (80%), temblor (53%), mareo (53%), somnolencia (49%), constipación (44%), nauseas (27%), cefalea (24%), sudoración (24%), trastorno en eyaculación (18%), insomnio (17%), dispepsia (15%), midriasis (14%), nerviosismo (14%), retención urinaria (13%), hipotensión ortostática (6%) y palpitaciones (4%) (de Veaugh-Geiss et al., 1991).

interacciones:

La administración concomitante con IMAOs puede llevar a crisis hipertensiva (deben dejarse unos 14 días sin Clomipramina antes o después de su uso). La administración concomitante con Moclobemida, Fluoxetina y Fluvoxamina puede llevar a un síndrome serotoninérgico (Spigset et al., 1993). La biodisponibilidad y grado de analgesia de la Morfina es incrementado por la Clomipramina (Ventafridda et al., 1987). Las BZDs, Cimetidina, ISRS o Haloperidol pueden incrementar sus niveles plasmáticos, y el cigarrillo y los barbitúricos, disminuirlos (Jackson et al., 1994).

Amoxapina


farmacología:

Compuesto tricíclico dibenzoxacepínico. Rápida y completa absorción por vía oral. Metabolitos activos: 8-hidroxiamoxapina (vida media = 30 horas) y 7-hidroxiamoxapina (vida media = 4 horas). Incrementa la noradrenalina a nivel central por inhibición de su recaptación y tiene una débil acción bloqueadora de la recaptación de serotonina. Bloquea, en orden de mayor a menor magnitud, receptores 5-HT2 > H1 > a1 > D2 (Richelson, 1991).

indicaciones:

Metabolito N-demetilado de la Loxapina (potente antipsicótico), tanto que 100 mg equivalen a 0.5-1 mg de Haloperidol y por ello es útil en depresión postpsicótica, o depresión mayor con síntomas psicóticos (Anton & Burch, 1990). Hay reportes de recaídas tempranas (Mason, 1990).

efectos adversos:

Levemente sedante, arritmogénico (flutter auricular ; bloqueo cardíaco), puede llevar a convulsiones intratables en caso de sobredosis (a una tasa dos veces superior a la de la Maprotilina [24.5%] y ocho veces mayor que la de los ADT [3%]). Puede producir acatisia, distonías agudas y discinesia tardía por la acción anti-D2 (Steele, 1982). También se han reportado síntomas anticolinérgicos e hipotensión ortostática y galactorrea, amenorrea y disfunción eyaculatoria. Los pacientes geriátricos son más susceptibles a desarrollar discinesia tardía y síntomas extrapiramidales; en ellos debe iniciarse con 25 mg / día.

Maprotilina


farmacología:

Antidepresivo tetracíclico con absorción lenta pero completa por vía oral. Metabolito activo: desmetilmaprotilina (Wells & Gellenberg, 1981). Es selectivo (más no potente) inhibidor de la recaptación de noradrenalina, lo que lleva al incremento de la misma. Bloquea, en orden de mayor a menor magnitud, receptores H1 y a1 (Richelson, 1991). Tiene moderados efectos anticolinérgicos y cardiotóxicos, pero la incidencia de convulsiones es una de las más altas en comparación con los demás antidepresivos (de Jonghe et al., 1991).

indicaciones:

En general, la Maprotilina es un eficaz antidepresivo para cualquier grado de severidad de depresión mayor. Incluso, en un estudio doble ciego con pacientes con trastornos depresivos graves, la mejoría clínica con Maprotilina fue evidente al final de la primera semana, a diferencia de la Amitriptilina (Wells & Gellenberg, 1981 ; Stier et al., 1982).

efectos adversos:

Mayor efecto cardiotóxico (quinidínico) con bloqueo cardíaco e hipotensión ortostática. Puede conducir a la presencia de convulsiones, un efecto dosis dependiente hasta en el 12.2% de los pacientes (Dessain et al., 1987). También se han reportado acné severo, sedación marcada y ganancia de peso. Junto con otros ADTs de perfil noradrenérgico, la Maprotilina se ubica entre los antidepresivos con mayor letalidad cuando se ingiere con fines suicidas (Cassidy & Henry, 1987 ; Montgomery et al., 1989). El uso de Maprotilina se acompaña de mayor número de intentos suicidas y de agresión, en estrecha correlación con los niveles incrementados de MHPG en LCR (Montgomery et al., 1992).


INHIBIDORES DE LA MONOAMINOXIDASA (IMAO)

1. Indicaciones

· Los IMAOs fueron inicialmente considerados como menos eficaces que los ADTs en depresión endógena. Algunos autores no encontraban diferencia alguna entre estos medicamentos y el placebo (Greenblatt et al., 1964 ; Raskin et al., 1974). Estos hallazgos se debieron a las dosis máximas utilizadas de sólo 60 mg./día. Cuando las dosis fueron incrementadas más allá de este límite, los IMAOs demostraron ser tan eficaces como los ADTs en el manejo de la depresión endógena (McGrath et al., 1986). Hoy se afirma que los IMAOs son eficaces en pacientes con depresión mayor que no responden a otros antidepresivos [20% a 30% de los pacientes] o con componente de agitación marcado o anergia (Quitkin et al., 1979 ; Pare, 1985 ; Nolen et al., 1993). En estos casos de depresiones resistentes a otros antidepresivos, la combinación de los IMAOs con ADTs parece sugerir una más rápida y pronunciada eficacia que la monoterapia (Spiker & Pugh, 1976 ; Razani et al., 1983 ; Pare, 1985). En pacientes con trastorno depresivo mayor subtipo melancólico (depresión melancólica), Fenelcina mostró ser tan eficaz como en aquellos casos de depresión mayor no melancólica (McGrath et al., 1986; Vallejo et al., 1987). Inicialmente se afirmaba que los IMAOs eran menos eficaces en depresión endógena que en depresión atípica, un diagnóstico similar al que se conoce hoy en día. Posteriormente diferentes estudios mostraron que la eficacia de los IMAOs en este tipo de depresión era mayor al de otro tipo de antidepresivos (71% de respuesta vs. 50% con ADT vs. 28% con placebo) (West & Dally, 1959 ; Liebowitz et al., 1984 ; Quitkin et al., 1988 ; Liebowitz et al., 1988 ; Quitkin et al., 1991a; 1991b). Otros autores, sin embargo, no confirmaron estos hallazgos y encontraron tasas de eficacia para la Amitriptilina similares a las de la Fenelcina. Aunque los pacientes con síntomas de pánico o ansiedad asociados respondieron mejor al IMAO (Ravaris et al., 1980). En pacientes con depresión bipolar algunos autores observaron que la respuesta en este tipo de depresión es mayor a la de los antidepresivos ADTs (Quitkin et al., 1981 ; Himmelhoch et al., 1991). En pacientes con distimia, Fenelcina también es eficaz, siendo superior al placebo y a la Imipramina (Vallejo et al., 1987). La Selegilina se ha propuesto en la depresión resistente a otros antidepresivos en ancianos, a dosis de 20 a 40 mg./día, dosis con las cuales es preciso conservar las precauciones dietarias (Sunderland et al., 1994).

· La Fenelcina es eficaz en el trastorno de pánico, exhibiendo tasas de respuesta del 50-60% (Quitkin et al., 1991b). En otro estudio la Fenelcina fue superior al placebo y a la Imipramina en pacientes con trastorno de pánico y síntomas fóbicos, especialmente en la prevención del comportamiento evitativo y la disfunción social (Sheehan et al., 1980).

· En pacientes con trastorno obseso-compulsivo se observó un marcada eficacia con rápido inicio del efecto terapéutico con Tranilcipromina (Jenicke, 1981 ; 1983). Con Fenelcina también se han descrito respuestas adecuadas a dosis de 90 mg./día) (Jain et al., 1970 ; Isberg, 1980 ; Jenicke et al., 1983 ; Vallejo et al., 1992).

· La Fenelcina es eficaz en pacientes con fobia social, con tasas de respuesta mayores al 50% (Tyrer et al., 1976 ; Gelernter et al., 1991 ; Versiani et al., 1988 ; 1992 ; Liebowitz et al., 1986 ; 1992 ; Marshall et al., 1994).

· En pacientes con bulimia, Fenelcina permitió la reducción de los vómitos en 4 de 9 pacientes y la suspensión total en los otros 5 (Walsh et al., 1984). En un estudio con 50 pacientes la frecuencia de vómitos se redujo en un 5% con placebo y en un 64% con Fenelcina. En este estudio sin embargo, 9 de los 31 pacientes tratados con Fenelcina debieron suspender la medicación por la aparición de hipotensión ortostática (Walsh et al., 1987).

· En niños con hiperactividad, la Fenelcina, Clorgilina y Tranilcipromina fueron tan eficaces como la Dextroanfetamina y la respuesta terapéutica se presentó desde los primeros días de administración, posiblemente por los metabolitos anfetamínicos de los IMAOs (Zametkin et al., 1985).

· En pacientes con narcolepsia resistente al tratamiento, los IMAOs también han demostrado su eficacia (Wyatt et al., 1971).

· La Selegilina, un inhibidor irreversible de la monoaminoxidasa B, ha demostrado ser eficaz en el control de los síntomas de la enfermedad de Parkinson de reciente inicio (Tetrud & Langston, 1989 ; Parkinson Study Group, 1989). A dosis de 5-10 mg./día no se acompaña de los riesgos hipertensivos de los otros IMAOs. Pero a dosis mayores de 20 mg./día la selectividad por la MAO-B desaparece (Schulz et al., 1989). El medicamento no debe ser combinado con otros IMAOs por el riesgo de hipotensión severa (Dingemanse, 1993). El tratamiento de IMAOs irreversibles con L-dopa está contraindicado por el riesgo de crisis hipertensivas. Este efecto parece ser menor cuando L-dopa se administra con un inhibidor de la descarboxilasa periférica (Teychenne et al., 1975).


2. Efectos adversos

· Hipotensión postural por bloqueo a1 y liberación de noradrenalina y adrenalina en el núcleo del tracto solitario. Es un efecto dependiente de la dosis que puede ser manejado con ingesta de sal y Fludrohidrocortisol y soportes elásticos en miembros inferiores (Callingham, 1993).

· El uso concomitante de IMAOs e ISRS puede conducir a la presentación del síndrome serotoninérgico. Esto sólo se presenta con los IMAOs irreversibles ya que la inhibición de la MAO-A y la MAO-B es esencial para el desarrollo del síndrome (Dingemanse, 1993 ; Callingham, 1993). Aunque varios autores sugieren esperar unas 2 semanas antes de la iniciación de un ADT tras la suspensión del IMAO o viceversa, otros afirman que el riesgo de recurrencia no justifica la ausencia del antidepresivo durante este período. En una revisión con 432 pacientes que fueron cambiados a un IMAO tras estar recibiendo un ADT, ninguno de los 78 que utilizó ambos antidepresivos durante el proceso de cambio presentó efectos adversos de consideración (Kahn et al., 1989). Con ISRS se sugiere esperar unas 2 semanas si el cambio es a favor de éstos o 5 semanas si el cambio se realiza de Fluoxetina a IMAOs.

· Trastornos en la eyaculación y orgasmo que responden al manejo con Ciproheptadina o Pilocarpina (Balon et al., 1993).

· Con los IMAOs también se presentan síntomas de tipo anticolinérgico (ya descritos en la sección de ADTs), insomnio, síntomas extrapiramidales (parkinsonismo) (Teusink et al., 1984) y elevación de las transaminasas en un 3-5% de los pacientes (que pueden indicar el comienzo de toxicidad hepática, especialmente con derivados hidrazínicos como la Fenelcina).

· Crisis hipertensiva aguda (1% a 20%), acompañada de cefalea occipital, taquicardia, náuseas y vómito, aprehensión, inquietud y sudoración, cuando se da una sobredosis o se ingieren concomitantemente alimentos o sustancias ricas en tiramina (Blackwell et al., 1967). El incremento en la liberación de noradrenalina por la inhibición de la MAO-A en forma irreversible, se ve potenciado por la actividad simpática indirecta de la tiramina que lleva a una mayor liberación de catecolaminas, produciendo vasoconstricción periférica con hipertensión arterial secundaria. Las interacciones clínicamente relevantes se presentan cuando la ingesta de tiramina es mayor de 10 mg (Folks, 1983). Los alimentos ricos en tiramina están conformados por : quesos añejos (Herkimer Cheddar) [tiene 200 veces más tiramina que los plátanos y 60 veces más que el aguacate], vino tinto, cerveza, sopas empacadas, salsa de soya, pescado enlatado, hígado de pollo o res, salami, café, chocolate, habas, plátanos (la cáscara tiene 10 veces más tiramina que la pulpa), espinacas, levadura, yoghurt, caviar, aguacate, higos, uvas pasas.

Varios medicamentos también se contraindican porque incrementan los efectos noradrenérgicos de los IMAOs y pueden igualmente conducir a una crisis hipertensiva : anfetaminas, Efedrina, L-dopa, ADTs, Reserpina, Meperidina, a-metildopa, Fenilefrina, Guanetidina.

La crisis hipertensiva se desarrolla en unos 20 minutos a 1 hora después del consumo del alimento y debe tratarse rápidamente con Nitroprusiato de Na+, Fentolamina [REGITINE], 5 mg. (bloqueador a-adrenérgico) o Nifedipina para el control de la H.T.A.; Propranolol en taquicardia; Dantrolene, 2.5 mg./kg. V.O. o I.V. cada 6 horas, en hipertermia; Clorpromazina, 50-100 mg I.M. y luego, 100 mg V.O. en caso de agitación.

A pesar de la severidad de la crisis hipertensiva, la interacción entre los IMAOs y las aminas simpaticomiméticas ha sido exagerada. Tres millones y medio de pacientes tomaron Tranilcipromina hasta 1970 presentándose sólo 100 casos de hemorragia intracraneal y menos de 20 muertes (comparables a los datos de ADTs). La muerte se calcula en cerca de 0.01-0.02% con Tranilcipromina (Belknap & Nelson, 1993). Los peligros del uso combinado de IMAOs y ADTs para el manejo de la depresión resistente ha sido exagerado también, ya que esta terapia puede ser de gran eficacia y seguridad cuando ciertas precauciones son tenidas en cuenta : 1) inicio progresivo del IMAO una vez el tratamiento con el ADT ya ha sido instaurado con anterioridad), 2) manejo de dosis mínimas, 3) evitar el uso de Clomipramina (por el riesgo de síndrome serotoninérgico) y 4) evaluar estrechamente función cardiovascular (White & Simpson, 1981).


3. IMAOs tipo A reversibles

Moclobemida


farmacocinética:

Fármaco derivado de los alcaloides Harmala, sintetizado en 1972 buscando un compuesto hipolipemiante (Haefely et al., 1993). Rápida absorción gastrointestinal (t.máx. de 0.5 a 2 h) y buena penetración de la barrera hematoencefálica. Biodisponibilidad oral del 60-80% con una unión a proteínas del 50% (Schoerlin & Guentert, 1990). Metabolismo hepático que da origen a 19 metabolitos prácticamente inactivos principalmente a través de reacciones de oxidación e hidroxilación (CYP2C19) (Gram et al., 1995). La Moclobemida inhibe la actividad de las enzimas CYP2D6, CYP2C19 y CYP1A2, pero sin que la misma sea de relevancia clínica (Holford et al., 1994). Sólo 1% se elimina en la orina como compuesto original. Vida media de 1-4 horas, pero debido a que la administración repetida resulta en concentraciones plasmáticas más altas de las esperadas (farmacocinética no lineal) y a que el efecto inhibitorio sobre la MAO-A de 12 a 16 horas y hasta 3 días, puede administrarse 2 veces al día, o incluso hasta 1 vez al día (Amrein et al., 1989 ; Callingham, 1993). Los parámetros farmacocinéticos no varían significativamente en ancianos después de la administración durante 14 días a dosis de 300 mg./día (Schoerlin & Guentert, 1990).

farmacodinamia:

Inicialmente, la inhibición de la enzima MAO-A es de tipo competitivo y cambia más tarde a una acción mixta, eventualmente de tipo no competitivo. La recuperación de la enzima puede darse por acción competitiva debido a la presencia de varios sustratos como la tiramina. Como la tiramina no logra penetrar la barrera hematoencefálica, la MAO-A central continúa siendo inhibida durante al menso 24 horas. La MAO-B sólo es inhibida in vitro con altas concentraciones del fármaco (Haefely et al., 1993). La inhibición de la MAO-A es de similar magnitud a la de los IMAOs clásicos irreversibles (67%) pero sin el efecto acumulativo de éstos y con recuperación del metabolismo de las monoaminas al cabo de 24 horas. Mientras los IMAOs irreversibles incrementan las concentraciones de tiramina en 10 a 30 veces, la Moclobemida sólo las incrementa en unas 4 veces, un incremento de poca relevancia clínica que no obliga al manejo dietario concomitante (Laux, 1990). Esta inhibición lleva al incremento de noradrenalina, dopamina y serotonina (el de mayor incremento) con una consecuente disminución en los metabolitos MHPG, HVA y 5-HIAA, aunque también se ha postulado una disminución en la recaptación de monoaminas en las neuronas monoaminérgicas y gliales (Haefely et al., 1993).

indicaciones:

La Moclobemida ha sido estudiada en pacientes con depresión atípica mostrando una eficacia superior (no estadísticamente significativa) a la presentada por la Fluoxetina en las escalas de MADRS y CGI (67% de respuesta vs. 55% con Fluoxetina) (Lonnqvist et al., 1994). Otros estudios apuntan también a tasas de respuesta mayores en distimia con respecto al placebo y tasas de recurrencia mucho menores (40% vs. 9% con placebo) (Botte et al., 1990 ; Nazar et al., 1992 ; Lapierre, 1994 ; Petursson, 1995). En pacientes con depresión mayor se han encontrado respuestas similares (del orden del 65%) a Fluoxetina, Imipramina, Desipramina, Amitriptilina, Clomipramina, Doxepina y Tranilcipromina en cuanto a eficacia incluso a las dosis mínimas de 300 mg./día (Larsen et al., 1984 ; Heinze & Sánchez, 1987 ; Baumhackl et al., 1989; Heinze et al., 1989; Versiani et al., 1989 ; Gabelic & Kuhn, 1990; Rossel & Moll, 1990 ; Williams et al., 1993 ; Guelfi et al., 1992 ; Rimon et al., 1993 ; Philipp et al., 1993 ; Lonnqvist et al., 1994 ; Geerts et al., 1995 ; Lecrubier et al., 1995). Un estudio con 485 pacientes mostró además que la Moclobemida es eficaz en el manejo profiláctico del trastorno depresivo mayor. En el estudio se observó una recuperación completa de los pacientes (el puntaje en la HAM-D pasó de 25 a 7.8 puntos) la cual se mantuvo por espacio de 1 año con tasas de recurrencia de sólo 14.8% a los 12 meses y de 12.2% adicional a los 18 meses (Moll et al., 1995). En el estudio de Guelfi et al. (1992), Moclobemida fue comparada con Clomipramina en un formato doble-ciego por 6 a 12 meses. La mejoría fue observada y mantenida en el 87% de los pacientes tratados con Moclobemida y en el 66% de los pacientes con Clomipramina. También se han hecho estudios con pacientes que presentan una depresión secundaria a epilepsia o a enfermedad cerebrovascular (en este último caso la Moclobemida contribuye además a una recuperación mayor de las funciones neurológicas ya que impide, como todos los IMAOs, la deaminación oxidativa de las monoaminas liberadas, previniendo el consumo de oxígeno y la formación de iones peróxido, amonio y aldehido (Haefely et al., 1993)). En pacientes con depresión geriátrica ha sido postulado como medicamento de elección por su efecto neuroprotector y su baja incidencia de efectos adversos. Su eficacia es comparable a la de la Fluvoxamina, Imipramina, Mianserina y Maprotilina (Nair et al., 1995). Finalmente, un metanálisis permitió observar que las tasas de respuesta con Moclobemida fueron más altas en depresión doble (76%), depresión unipolar (endógena) y distimia (66%), seguida por depresión bipolar (57%), depresión "neurótica" (52%) y depresiones "reactivas" (43%) en 2371 pacientes de 38 estudios doble-ciego ; en todos ellos se aplicó la HAM-D de 17 ítems y se evidenció mayor respuesta en los pacientes con altos puntajes y mayor sensibilidad en las subescalas de ansiedad/agitación (Angst et al., 1993). En algunos estudios se ha podido observar un inicio de acción más rápido con Moclobemida que con los antidepresivos con que se compara como Fluoxetina (Geerts et al., 1995) o Maprotilina (Vaz-Serra et al., 1995). Esto no ha sido demostrado consistentemente (Rimon et al., 1993).

Otros trastornos donde se ha observado algún grado de respuesta con Moclobemida : Trastorno de pánico, depresión mixta [depresión mayor + fobia social, a dosis de 600 mg/día (Behnke, K.)], fobia social (Versiani et al., 1992 ; Bisserbe & Lepine, 1995), demencia temprana (efecto neuroprotector con incremento de la función cognitiva (Haefely et al., 1993)) y pacientes deprimidos con trastornos cardiovasculares.

dosis:

Un estudio confirmó la experiencia clínica que indicaba que dosis de 300 mg./día eran insuficientes para la remisión completa de los síntomas depresivos. En 8 de 13 pacientes con depresión mayor que no respondió con un ADT, fue necesario incrementar las dosis de Moclobemida a 450 mg./día y en 3 pacientes fue necesario utilizar dosis mayores (Carl & Laux, 1990). Varios estudios confirman la eficacia de dosis mayores de 450 mg./día (Versiani et al., 1989 ; Guelfi et al., 1992), pero ninguno de los estudios con dosis fijas permite afirmar que esta dosis sea superior a la de 300 mg./día propuesta en estudios de fase III . La dosificación debe fraccionarse en 2 a 3 tomas al final de las comidas, (Gagiano et al., 1995). En cuanto a la sobredosis, con 7200 mg se ha observado agitación, agresividad y cambios conductuales pero ningún caso de muerte.

efectos adversos:

Náuseas (7.2% a 9.5%), mareo (7.9% a 9.8%), insomnio (7.2% a 7.4%) fueron los únicos efectos adversos superiores en presentación al placebo ; la cefalea (13.1%) y el insomnio (9.8%) fueron superiores en presentación a los ADTs (Versiani et al., 1989 ; Heinze, G. et al., 1989 ; Chen & Ruch, 1993). En un estudio comparativo con Doxepina en pacientes con depresión mayor, la Moclobemida fue asociada más significativamente con mejoría del deseo sexual (41.6% vs. 8.8%) y ausencia de alteración en la erección, eyaculación u orgasmo (Philipp et al., 1993). Este medicamento, a diferencia de los otros inhibidores de las monoaminoxidasas, no causa hepatotoxicidad, ni interactúa con alimentos o fármacos y tiene un índice terapéutico alto. Puede iniciarse a los pocos días de suspendido el antidepresivo previo. Es mejor tolerado que otros antidepresivos, sin llevar a la supresión del sueño REM (aunque progresivamente lo reduce), ni a incremento alguno de peso (Moll et al., 1995). Además, presenta menores efectos anticolinérgicos que los ADT, menor riesgo de hipotensión o efecto "queso" que los IMAOs irreversibles (Lavian et al., 1993) y parece llevar a una mayor estimulación del funcionamiento sexual de los pacientes deprimidos. La tasa de suicidios se estima en 3 por 10 mil pacientes/año, pero aún no se ha dado un solo reporte sobre muerte por sobredosis ; éstas se presentan por ingesta concomitante de ADT o alcohol (Chen & Ruch, 1993). En pacientes con nefropatías no es preciso realizar ajustes de medicación. Pero, debido a su gran aclaramiento hepático, en pacientes con hepatopatías se requiere la disminución de las dosis (Schoerlin & Guentert, 1990).

interacciones medicamentosas:

Por carecer de efecto irreversible en la inhibición de la MAO-A, la Moclobemida puede administrarse en forma segura con ISRS o ADT en forma concomitante o tan pronto son suspendidos aquellos (Joffe & Bakish, 1994 ; Dingemanse et al., 1995), pero teniendo en cuenta que su administración concomitante con dosis elevadas de Citalopram o Clomipramina pueden conducir a un síndrome serotoninérgico fatal (Neuvonen et al., 1993). Medicamentos como Digoxina, anticonceptivos orales, Nifedipina, Hidroclorotiazida, Ibuprofén, Cimetidina, Fluoxetina, Fluvoxamina, Metoprolol y Fenilefrina, exhiben algún grado de interacción medicamentosa con la Moclobemida (Amrein et al., 1993). La administración concomitante de Selegilina y Moclobemida puede incrementar el riesgo de una crisis hipertensiva ya que la sensibilidad a la tiramina pasa de 2 a 8 ; una sensibilidad que, sin embargo, sigue siendo inferior a la de los IMAOs irreversibles con 25. Es preciso tener un período de lavado de 2 semanas después de la descontinuación de Selegilina antes de iniciar tratamiento con Moclobemida (Dingemanse, 1993).

Brofaromina


farmacocinética:

De absorción relativamente rápida por vía oral (t.máx. de 1.5 a 4 h). Se une en un 95% a 98% a las proteínas plasmáticas. Es eliminada por O-demetilación de su grupo metoxi aromático. Posteriormente es conjugado a un derivado glucurónico. Tiene una vida media de 12 a 15 horas (Schoerlin & Basel, 1990).

farmacodinamia:

Es un IMAO-A selectivo y reversible, con capacidad de inhibir la recaptación de serotonina (a dosis 10 a 30 veces más altas que las requeridas para la inhibición de la enzima y en forma cinco veces menos potente que la Fluoxetina) (Waldmeier et al., 1993a); al parecer más efectiva que la Moclobemida en tal propósito, y con una vida media 2 veces mayor. Su interacción con diferentes receptores es débil o nula. La Brofaromina se une firmemente a la enzima, inhibiéndola en mayor medida que la Moclobemida, pero es fácilmente desplazada de su sitio de unión por la dopamina o serotonina liberadas endógenamente (Waldmeier et al., 1993b). El efecto inhibitorio sobre la MAO-A es de 8 días (Callingham, 1993).

indicaciones:

Depresión mayor, encontrándose tan efectiva como la Imipramina, Tranilcipromina y Fenelzina y superior al placebo, con menos efectos adversos de tipo anticolinérgico y autonómico (Chouinard et al., 1993). En depresión resistente al tratamiento, tuvo un efecto igual o superior al de la Tranilcipromina y al de la adición del Litio a otro antidepresivo (Chouinard et al., 1993 ; Nolen et al., 1993). En trastorno de pánico es igual de efectiva a la Clomipramina, con menores efectos adversos y superior a esta en agorafobia (Bakish et al., 1993). Fue similar en eficacia a la Fluvoxamina en otro estudio comparativo doble-ciego (van Vliet et al., 1996). En fobia social se alcanzan respuestas del 79% vs. 26% con placebo (Liebowitz et al., 1993).


INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA (ISRS)

1. Indicaciones comunes

El efecto de los ISRS en diferentes trastornos psiquiátricos parece deberse a su acción desensibilizadora a largo plazo sobre receptores 5-HT1A presinápticos, que permite una mayor liberación de serotonina a nivel de corteza prefrontal (efecto antidepresivo), ganglios basales (efecto antiobsesivo), sistema límbico e hipocampo (efecto antipánico) e hipotálamo (efecto antibulímico). (Rosenbaum, 1997). Para lograr una suficiente cantidad de serotonina en el espacio sináptico, los ISRS deben inhibir entre el 70% y 80% de los transportadores para serotonina disponibles a nivel somatodendrítico y en el telodendrión (Lemberger et al., 1985).

· Trastornos depresivos: Los ISRS son eficaces en el manejo de la depresión mayor, recurrente o de episodio único, en la depresión bipolar, distimia, depresión atípica y depresión geriátrica. Desde hace tres décadas, se viene resaltando la importancia de la neurotransmisión serotoninérgica en la fisiopatología de la depresión y en el mecanismo y acción de las fármacos antidepresivos. Varios estudios han revelado que: (1) en los pacientes deprimidos disminuyen las concentraciones cerebrales de serotonina y disminuyen las de 5-HIAA en el LCR; (2) se encuentran alteraciones en los receptores serotoninérgicos pre y postsinápticos en el SNC; (3) alteraciones en la función periférica de la serotonina a nivel plaquetario (en la recaptación), en la densidad de receptores 5-HT2 plaquetarios y en el contenido sanguíneo de serotonina; (4) todos los antidepresivos conocidos, virtualmente incrementan la eficacia de la neurotransmisión serotoninérgica en el SNC; (5) en pacientes que muestran remisión del cuadro, una rápida depleción de la serotonina resulta en una recaída clínica; y (6) todos los bloqueadores conocidos de la recaptación de serotonina han demostrado ser efectivos antidepresivos. Varios estudios muestran efectos terapéuticos comparativamente similares entre ISRS y ADTs y entre ISRS y otros antidepresivos (Bupropión, Maprotilina, Mianserina, Nomifensina y Trazodona), sin importar la severidad del trastorno depresivo mayor (Nystrom et al., 1987 ; Montgomery, 1989 ; Dunner et al., 1992 ; Ginestet, 1992 ; Pande & Sayler, 1993 ; Song et al., 1993 ; Montgomery et al., 1994a). Aberg-Wistedt (1989) revisó 16 estudios doble-ciego con unos 2214 pacientes, en los que se demostró que los ISRS son superiores al placebo y Preskorn (1993), revisó 28 estudios doble-ciego con 2784 pacientes, en los que los ISRS fueron igual de eficaces a los ADT en 24 de ellos, superiores en 3 e inferiores sólo en 1. Algunos predictores de respuesta con los ISRS son : depresión de inicio tardío o ausencia de respuesta a ADT (Cronholm et al., 1977); curso crónico (Nystrom & Hallstrom, 1985); bajos niveles de 5-HIAA y HVA en LCR (Cronholm et al., 1977) y bajos niveles de recaptación de serotonina en plaquetas (Nystrom et al., 1986). Las tasas de recurrencia de los ISRS (efecto profiláctico) son mucho menores a las reportadas con placebo en varios metanálisis : Sertralina (46% vs. 13% ; p < 0.001) (Doogan & Caillard, 1992), Paroxetina (43% vs. 16% ; p < 0.01) (Eric, 1991), Fluoxetina (57% vs. 26% ; p < 0.01) (Montgomery et al., 1988).

· Depresión melancólica: Existe evidencia para afirmar que los ISRS son menos eficaces que los ADTs en depresión melancólica (eficacia del 8%-30% vs. 57-63% respectivamente) (DUAG, 1990 ; Roose et al., 1991b), pero igualmente hay estudios que no han reportado diferencia alguna (eficacia del 40%-70% con ISRS, 61% con ADTs y 25%-41% con placebo) (Heiligenstein et al., 1994 ; Peselow et al., 1992 ; Pande & Sayle, 1993; Malt et al., 1995). Un metanálisis de 55 estudios doble-ciego ha demostrado que los ADTs y los ISRS tienen una eficacia similar en el tratamiento de la depresión en ambulatorios, pero en pacientes con depresión severa hospitalizados, los ADTs son significativamente más eficaces (Anderson & Tomenson, 1994). Aunque los trabajos que soportan una mayor eficacia de los ADTs se toma como parámetro de la misma la reducción del puntaje de la HAM-D a < 8, debe tenerse en cuenta que las escalas que evalúan depresión mayor como la HAM-D fueron desarrolladas para trabajos con ADT terciarios, los cuales por su efecto sedativo y la ganancia de peso pueden llevar a interpretaciones erróneas de los resultados (Preskorn, 1993).

· Depresión ansiosa (mixta): Varios estudios controlados que demuestran la eficacia de los ISRS superior a la evidenciada con el placebo y similar a la de los ADTs en casos de depresión mayor con características ansiosas, utilizando varias escalas de medición de la ansiedad como la escala de Covi para la ansiedad (ECA), el factor ansiedad/somatización de la escala de HAM-D o la escala de Hamilton para ansiedad (HAM-A). Los estudios han sido llevados a cabo con Fluoxetina (Cohn & Wilcox, 1985), Sertralina (Amin et al., 1989), Fluvoxamina (Laws et al., 1990) y Paroxetina (Claghorn, 1992 ; Kiev, 1992 ; Rickels et al., 1992).

· Depresión psicótica: Aunque la combinación de ISRS con antipsicóticos probado ser tan eficaz como la combinación ADT - antipsicóticos para el control de la depresión psicótica, estudios recientes señalan que la administración en forma de monoterapia de estos medicamentos puede ser suficiente para la respuesta con menor incidencia de efectos adversos (Schatzberg, 1992). Esto ha sido explorado con Sertralina (Zanardi et al., 1996), Fluvoxamina (Gatti et al., 1996) y Fluoxetina (Tamayo, 1996). El efecto posiblemente radica en la acción inhibitoria sobre la liberación de dopamina ejercida por la interacción de la serotonina con los heteroreceptores 5-HT2A (Tamayo, 1996).

· Trastorno obseso-compulsivo: Inicialmente los ISRS como Fluoxetina, Fluvoxamina y Sertralina se consideraban como un tratamiento alternativo en pacientes refractarios a la Clomipramina o con intolerancia a sus efectos adversos (Owen, 1992). Esto se hacía basado en un metanálisis que sugería que la Clomipramina podía ser más efectiva que los ISRS en el tratamiento del TOC con tasas de eficacia del 60% vs. 44% para ISRS y tasas de reducción del puntaje de la Y-BOCS del 39% para Clomipramina y del 20%-27% para ISRS (Greist et al., 1995a). Actualmente son propuestos como los medicamentos de elección en este trastorno por la menor tasa de abandonos de los pacientes y similar eficacia a la Clomipramina con tasas de respuesta entre 20% y 40% (Tollefson et al., 1994c ; Greist et al., 1995a).

· Trastorno de pánico: La mayor cantidad de estudios se ha llevado a cabo con Paroxetina, Fluvoxamina y Fluoxetina en su orden. Estos tres ISRS han demostrado ser tan eficaces como los ADTs (Imipramina en el control de las crisis de pánico (Schneier et al., 1990 ; Hoehn-Saric et al., 1993 ; Oehrberg et al., 1995).


2. Dosificación

· Los ISRS exhiben una curva plana cuando se confrontan en un gráfico la dosis con la respuesta antidepresiva, por lo que el incremento de la dosificación (en caso de ser necesaria) sólo debe hacerse luego de unas 4 semanas con dosis estables (Altamura et al., 1988 ; Doogan & Caillard, 1988 ; Dunner & Dunbar, 1992).

· En pacientes con cirrosis la vida media de todos los ISRS se duplica. En el caso de la Fluoxetina pasa de 2 días a 7 días y se recomienda reducir la dosis en un 50% (Schenker et al., 1988 ; Bergstrom et al., 1993). En pacientes con disfunción renal, el área bajo la curva (AUC) de la Paroxetina se incrementa significativamente (100%), pero no la de los otros ISRS (Doyle et al., 1989). La vida media de Fluoxetina y Norfluoxetina no se modifican significativamente en pacientes con insuficiencia renal tras la administración de dosis únicas (Aronoff et al., 1984).

· En ancianos los niveles plasmáticos del Citalopram (Fredericson et al., 1985), la Paroxetina (Kaye et al., 1989) y la Fluoxetina (Lemberger et al., 1985) pueden incrementarse en un 100% comparados con los de sujetos jóvenes tras administrar dosis similares. Los niveles de Sertralina se incrementan en un 40% y los de Fluvoxamina permanecen inalterados.

· Desde el lanzamiento de la Fluoxetina al mercado, algunos autores han venido haciendo referencia a la importancia de evaluar más a fondo el hecho que bajas dosis del medicamento pueden ser igualmente efectivas a las dosis altas inicialmente recomendadas por estudios basados en el incremento progresivo de las dosis (Wernicke et al., 1988 ; Beasley et al., 1990 ; Fava et al., 1992 ; Claghorn et al., 1996). Se ha propuesto la existencia de una ventana terapéutica para Fluoxetina, considerando que dosis mayores o iguales a 60 mg./día son menos eficaces que dosis de 20 a 40 mg./día y sin mayor diferencia al placebo (Wernicke et al., 1988 ; Cain, 1992 ; Alan et al., 1993). Incluso, dosis tan bajas como 10 mg./día han mostrado ser tan eficaces como 20 mg./día en estudios a corto plazo (6 semanas de duración) (Gram, 1994), contrario a lo que afirman otros autores (Altamura et al., 1988). Un incremento innecesario de las dosis podría significar tan sólo, según lo anterior, un incremento en los efectos adversos (insomnio, disminución de la libido, ansiedad, extrapiramidalismo). Dornseif et al., mostraron en un estudio prospectivo con Fluoxetina que las dosis de 60 mg./día no ofrecían ventajas sobre dosis de 20 mg./día cuando los pacientes no respondían a esta última (50% de reducción de la sintomatología) al cabo de 3 semanas. Los autores señalan que la mejoría que se produjo luego de 5 semanas en los pacientes con 60 mg./día fue observada también en aquellos con 20 mg./día y correspondió más a la duración del tratamiento que a la dosificación misma (Dornseif et al., 1989). Sin embargo, no todos los estudios sustentan estas aproximaciones y algunos autores afirman que el incremento en las dosis puede permitir la mejoría de hasta un 66% de pacientes que recurren con dosis habituales. En un estudio con 41 pacientes con depresión mayor tratados con Fluoxetina, 20 mg./día por 8 semanas sin respuesta, pudo demostrarse que el incremento de las dosis a 40 o 60 mg./día llevó a su recuperación clínica (Fava et al., 1994). Un estudio con 82 pacientes utilizando la HAM-D mostró que de aquellos pacientes que no respondían a las 2 semanas a 20 mg./día de Fluoxetina sólo un 36.8% tendrían respuesta a las 8 semanas ; el estudio sin embargo no permitía el incremento de las dosificaciones (Nierenberg et al., 1995). Un estudio naturalístico con 588 pacientes deprimidos que recibieron Fluoxetina mostró que la dosis media diaria inicial pasó de 21 +/- 6 mg. en promedio a 26 +/- 12 mg. luego de nueve visitas al prescriptor (20% de incremento). El incremento en el promedio se debió a que un 5.7% de los pacientes requirieron dosis mayores. Un 2.6% requirió una disminución de las dosis. En general las dosis de Fluoxetina en el ámbito naturalístico no requieren mayores cambios con respecto a las dosis iniciales sugeridas. El estudio no profundiza sobre el efecto terapéutico de la Fluoxetina en aquellos pacientes que requirieron mayores dosis (Gregor et al., 1994). En pacientes con TOC, sin embargo, las dosis propuestas de Fluoxetina suelen estar entre 40 y 80 mg./día, sugiriendo un mecanismo diferente, exclusivamente dependiente de la disfunción serotoninérgica, en la fisiopatología del TOC. Dosis de 20 mg./día son sustancialmente menos eficaces (Tollefson et al., 1994c).

· Estudios con Sertralina muestran que 50 mg./día producen concentraciones plasmáticas que llevan una inhibición cercana al 80% de la recaptación de serotonina plaquetaria, porcentaje requerido para una adecuada respuesta antidepresiva según estudios realizados con Fluoxetina (Lemberger et al., 1985); una inhibición mayor se traduce sólo en un incremento de los efectos adversos. Dosis de 50 mg./día han mostrado ser más efectivas que el placebo en algunos estudios doble-ciego y naturalísticos en la mayoría de los pacientes con depresión mayor con tasas de eficacia del 59% (superior al placebo ; p < 0.001) (Thompson et al., 1994), 65% (eficacia comparable a Fluoxetina) (Aguglia et al., 1993), 76% (similar a Fluoxetina) (Bennie et al., 1995) y 63% (superior al placebo ; p < 0.001) (Doogan & Caillard, 1991). Sin embargo, en el estudio de Olie et al. (1994), sólo un 48% de los pacientes tuvo con 50 mg./día de Sertralina para lograr el efecto terapéutico, y en un estudio doble-ciego que incluyó 30 pacientes con depresión mayor (HAM-D > 22), las dosis de 50, 100 y 200 mg./día no probaron ser estadísticamente diferentes al placebo en cuanto a la respuesta antidepresiva, aunque hubo una tendencia mayor a la mejoría con una eficacia similar en las tres dosificaciones (Amin et al., 1989). Estos hallazgos no desconocen sin embargo, que algunos pacientes pueden presentar una velocidad de aclaramiento del fármaco mucho mayor al del promedio de la población, y que por lo tanto requerirán dosis mayores (Preskorn, 1993). La frecuencia de ajustes en la dosificación puede ser de 2 o 3 veces lo necesario para la Fluoxetina (Gregor, 1994). En el estudio naturalístico ya mencionado, también se evaluaron los cambios de dosificación de Sertralina en 57 pacientes con depresión mayor. La dosis media inicial pasó de 57 +/- 25 mg. en promedio a 110 +/- 65 mg. luego de nueve visitas al prescriptor ; un incremento 2.6 veces mayor al que requirieron los pacientes tratados con Fluoxetina. El incremento promedio se debió a que un 14.7% de los pacientes requirieron dosis mayores. Este estudio permite observar que aunque las dosis iniciales propuestas de 50 mg./día son eficaces para la gran mayoría de pacientes, la titulación de las dosis es requerida en casi un 15% de los mismos (Gregor et al., 1994). En pacientes con TOC los hallazgos sobre la dosificación apropiada son también muy controvertidos. La Sertralina se ha propuesto como el ISRS más económico para el manejo de los pacientes con TOC debido a que dosis de 50 mg./día ha probado ser eficaz en un estudio multicéntrico con 325 pacientes, tanto en el control inicial de los síntomas como en el mantenimiento de la respuesta durante un año (Greist et al., 1995b ; 1995c). Sin embargo, en otros estudios, la mayoría de los pacientes requiere dosis mayores de hasta 200 mg./día (Chouinard, 1992). Dosis extremas (200-400 mg./día) han sido asociadas a pobre respuesta.

· Respuestas adecuadas con Paroxetina se obtienen con dosis mayores o iguales a 20 mg./día. Un estudio de dosis fijas con 10 mg./día de Paroxetina demostró que con esta dosis es ineficaz como antidepresivo (Dunner & Dunbar, 1992). Un estudio a largo plazo con 99 pacientes deprimidos usando 40 mg./día de Paroxetina, demostró que una vez lograda la recuperación del episodio depresivo es preciso mantener dosis terapéuticas similares a las utilizadas en el período agudo. En los pacientes que recibieron dosis de 20 mg./día como mantenimiento el 51.5% de los pacientes presentaron recurrencias comparado con sólo el 23.5% de los que continuaron recibiendo 40 mg./día (Franchini et al., 1998).

· La dosis de inicio de Fluvoxamina es de 50 mg./día inicialmente. La titulación a dosis mayores (terapéuticas) debe hacerse progresivamente para prevenir la aparición de náuseas. Existe poca evidencia que dosis mayores a 150 mg./día den una eficacia adicional (Wilde et al., 1993). En TOC las dosis recomendadas suelen ser mucho mayores, entre 150 y 300 mg./día.

· En un estudio multicéntrico doble-ciego controlado con placebo con 650 pacientes, las dosis mayores de 40 mg./día de Citalopram produjeron respuestas significativamente diferentes al placebo (61%-72% vs. 34%-42%) (P < 0.001). Dosis de 20 mg./día no alcanzaron una respuesta significativamente diferentes al placebo (Data on file, Lundbeck). Sin embargo, estudios posteriores muestran que las dosis de 20 mg./día parecen ser tan eficaces como las de 40 mg./día en la mayoría de los pacientes (Montgomery et al., 1993). Un metanálisis mostró que la dosis mínima eficaz es de 20 mg./día (Montgomery et al., 1994b).

En estudios comparativos entre ISRS y otros antidepresivos y entre todos los ISRS existentes en el mercado, muestras que la mayoría de los antidepresivos requieren de titulación en las primeras semans hasta observar el efecto terapéutico. esto puede poner en peligro la adherencia al tratamiento y la prescripción de las dosis terapéuticas adecuadas.


3. Efectos adversos

· El primer ISRS comercializado fue la Zimelidina, pero varios casos de Guillain-Barre asociados al uso de este medicamento, obligaron a su retiro del mercado.

· La mayoría de los efectos adversos de los ISRS disminuyen o desaparecen a medida que transcurre la terapia. El estímulo inicial sobre receptores 5-HT2 es responsable de efectos colaterales como ansiedad (proyecciones a hipocampo y sistema límbico), disturbios del sueño (por proyección a neuronas colinérgicas del tegmento ventral), mioclonus nocturno, acatisia (proyecciones a ganglios basales) y disfunción sexual (proyecciones ascendentes a hipotálamo y proyecciones descendentes a médula espinal). Debido a un t.máx. prolongado (4-8 horas), la estrategia de cambiar la hora de la toma a la mañana es poco útil para disminuir el impacto sobre el sueño (Preskorn, 1993).

La disfunción sexual se presenta hasta en el 9% a 24% de los pacientes (Segraves, 1992). Estos efectos suelen disminuir o desaparecer con la desensibilización de esos receptores tras la administración sostenida del medicamento (Gorman et al., 1989 ; Stahl, 1994 ; Marder & Van Putten, 1995 ; Dorsey et al., 1996). Algunos autores incluso han demostrado que la administración de antidepresivos puede mejorar las alteraciones del funcionamiento sexual propios de los pacientes con depresión mayor. La Ciproheptadina posee acciones anti-5-HT2 y a dosis de 8 mg. 1.5 horas antes del intercurso sexual permite una adecuada función eyaculatoria ; sin embargo, se ha reportado una reaparición de los síntomas depresivos (McCormick & Brotman, 1990 ; Feder, 1991 ; Segraves, 1993). Con Yohimbina, 5.4 mg. 3 veces al día o 2.7-16.2 mg. antes del intercurso sexual se han reportado significativas mejorías, pero los pacientes suelen tolerar poco los efectos adversos como ansiedad, insomnio y nauseas (Jacobsen, 1992 ; Hollander & McCarley, 1992). La Amantadina a dosis de 100-200 mg./día mejoró la disfunción sexual causada por Fluoxetina en 5 de 7 pacientes (Balogh et al., 1992) . Un estudio con 31 pacientes tomando Fluoxetina mostró que el cambio a otro antidepresivo como el Bupropión permitió la mejoría en la función sexual en 29 de los pacientes (Walker et al., 1993). Otras estrategias se apoyan en los cambios de dosificación. Así, tomar la Fluoxetina día por medio o suspender la Sertralina el día de la relación sexual, ha dado resultados satisfactorios sin mayor compromiso de la respuesta terapéutica (Patterson, 1993 ; Rothschild, 1995).

· En el caso de las náuseas, la gran disponibilidad de serotonina en el espacio sináptico, puede llevar a la activación de todos los subtipos de receptores, entre ellos el 5-HT3 a nivel del centro del vómito en tallo cerebral (área postrema) y a nivel del tracto digestivo (Levitt et al., 1993). La Cisaprida, que actúa como antagonista 5-HT3, así como agonista 5-HT4 se puede usar a dosis de 5 mg. 2 veces al día con buenos resultados; su acción podría estar a nivel de las neuronas aferentes viscerales y/o en el área postrema (base del IV ventrículo) (Bergeron & Blier, 1994).

· En una revisión de reportes de caso se encontró que la acatisia es el efecto adverso de tipo extrapiramidal más frecuente entre los pacientes que consumen ISRS, con una tasa de presentación del 45%, seguida por distonía (28%), parkinsonismo (14%) y estados similares a discinesia tardía (11%). La acatisia se presentó más en sujetos jóvenes, mientras los otros efectos se presentaron principalmente en ancianos (Leo, 1996). Además de la edad, los niveles plasmáticos elevados, la exposición previa a antipsicóticos y los pacientes con compromiso de las vías nigroestriatales u otra patología del SNC, incrementan la vulnerabilidad de los pacientes a este tipo de efectos adversos (Fallon & Liebowitz, 1991 ; Leo, 1996). En pacientes con parkinsonismo se ha observado un agravamiento de la sintomatología (temblor y bradicinesia) con el uso de Fluoxetina a dosis variables (Bouchard et al., 1989 ; Steur, 1993). Estos efectos se deben a la interacción entre las vías serotoninérgicas que se proyectan a los ganglios basales (provenientes del rafe dorsal) y las vías dopaminérgicas nigroestriatales. El incremento de serotonina por bloqueo de la recaptación a nivel de ganglios basales, permite su interacción con heteroreceptores 5-HT2 ubicados en las terminales y las áreas somatodendríticas de las neuronas dopaminérgicas, impidiendo la síntesis y liberación de dopamina. La disminución de dopamina es la responsable final de los efectos extrapiramidales observados con los ISRS (Soubrie et al., 1984 ; Power & Cowen, 1992 ; Prisco & Esposito, 1995 ; Dewey et al., 1995 ; Ichikawa & Meltzer, 1995). La Sertralina es el ISRS con menor incidencia de efectos extrapiramidales, esto podría deberse a su débil efecto inhibidor sobre la recaptación de serotonina (Richelson, 1994). La distonía por ISRS suele ceder a la administración de agentes anticolinérgicos (Dave, 1994 ; Shihabuddin & Rapport, 1994 ; Gill et al., 1997), mientras la acatisia lo hace a los b-bloqueadores (Lipinski et al., 1989 ; Fleischhacker, 1991 ; Gill et al., 1997), benzodiacepinas (Amsterdam et al., 1994 ; Gill et al., 1997) o suspensión de la medicación (Gill et al., 1997). La discinesia tardía verdadera, y no aquellos estados de discinesias reversibles subagudas de aparición temprana, no mejora con la suspensión del ISRS (Budman & Bruun, 1991 ; Arya & Szabadi, 1993).

· Algunos autores asociaban los ISRS (especialmente tras el lanzamiento de Fluoxetina) a tendencias suicidas y agresión con pensamientos suicidas recurrentes, intrusivos y persistentes por espacio de 10 días a tres meses, en especial si se daba una administración concomitante con ADTs en el tratamiento de pacientes no respondedores (6.5%). Algunos casos se presentaron como consecuencia de la acatisia (Teicher et al., 1990; Masand et al., 1991; Wirshing et al., 1992 ; Linnoila & Virkkunen, 1992; Kapur et al., 1992). Sin embargo, esto ha sido rebatido por varios estudios (Fava & Rosenbaum, 1991; Beasley et al., 1992 ; Goldstein et al., 1993; Tollefson et al., 1994b). Beasley, C.M. por ejemplo, realizó un estudio comparativo entre Fluoxetina, placebo y antidepresivos tricíclicos para evaluar la incidencia de ideación o actos suicidas; la incidencia en la emergencia de actos suicidas fue de 0.3%, 0.2% (p = 0.533) y 0.4% (p = 0.780) respectivamente. La incidencia en la emergencia de ideación suicida fue de 1,2%, 2.6% (p = 0.042) y 3.6% (p = 0.001) respectivamente. La incidencia de empeoramiento de ideación suicida fue de 15.3%, 17.9% (p = 0.141) y 16.3% (p = 0.542) respectivamente. Por el contrario, la incidencia en la mejoría de la ideación suicida fue más significativa con los dos tipos de antidepresivos que el placebo: 72.2%, 54.8% (p < 0.001) y 69.8% (p = 0.296) respectivamente (Beasley et al., 1991b). Contrario a los postulados iniciales, la tendencia actual es asociar el uso de estos fármacos con una reducción sustancial de la impulsividad y el comportamiento suicida (Montgomery et al., 1992).

· La combinación de antidepresivos con acción serotoninérgica (ISRS, Clomipramina, IMAOs, Nefazodona, Venlafaxina) o su asociación a L-triptófano puede llevar a la presentación de un síndrome serotoninérgico, el cual se desarrolla en un período de minutos o semanas después de la adición del segundo fármaco serotoninérgico, al parecer por el bloqueo del receptor 5-HT1A a nivel central no dependiente de la dosis (Pope et al., 1985 ; Feighner et al., 1990). Consiste en inquietud motora (45% de los pacientes exhibiéndola), confusión (42%), mioclonías (34%), hipomanía (21%), y en menor medida : irritabilidad, hostilidad, diaforesis, dolor abdominal, diarrea, rigidez, hipertermia, hiperreflexia, taquicardia, hiper o hipotensión, temblor y delirium. En forma severa puede manifestarse como hipertermia marcada, shock cardiovascular y muerte (Sternbach, 1991b). La administración de Propranolol, que posee acciones bloqueadoras sobre receptores 5-HT1A, puede mejorar la sintomatología (Guze & Baxter, 1986). Otros autores han propuesto también la participación de receptores 5-HT2 y receptores dopaminérgicos (en forma indirecta), ya que la Ciproheptadina, un antagonista serotoninérgico (a dosis de 8-16 mg./día) (Lappin & Auchincloss, 1994) y la Clorpromazina, han mostrado efectos benéficos en este síndrome (Neuvonen et al., 1993). En casos leves la suspensión de los medicamentos lleva a su desaparición al cabo de 12 a 24 horas. Debe diferenciarse del síndrome neuroléptico maligno teniendo en cuenta que éste último tiene un modo de inicio más lento (días) y se acompaña de hipocinesia, rigidez y estupor.

· La inducción de manía con ISRS es un evento mucho menos frecuente que con ADTs, especialmente si se trata de pacientes con depresión unipolar. En el caso de pacientes con depresión bipolar, los ADTs conducen al cambio de polaridad al 11.2% de los pacientes, mientras los ISRS al 3.7%, una cifra que se presenta similar a la del placebo (4.2%) (Peet, 1994). Adicionalmente, para algunos autores la manía secundaria a los ISRS es mucho menos severa que la manía espontánea (Simpson & DePaulo, 1991 ; Stoll et al., 1994). Sin embargo, en un estudio con una población de 184 pacientes de un instituto psiquiátrico, fueron identificados 11 casos de manía por administración de ISRS, dando una incidencia del 6%. Adicionalmente los episodios de manía fueron calificados como severos por los médicos tratantes (Howland, 1996).

· La hiperprolactinemia y la hiponatremia son efectos adversos detectados ocasionalmente con los ISRS, pero esto se debe posiblemente a que los exámenes de laboratorio que permiten su detección no son solicitados regularmente (Urban & Veldhuis, 1991 ; Bronzo & Stahl, 1993 ; Spigset & Mjörndal, 1997). Algunos estudios, por otro lado, no encuentran alteraciones significativas de los niveles de prolactina (Salzman et al., 1993). La hiperprolactinemia puede deberse a la estimulación de receptores 5-HT2A/2C (Coccaro et al., 1996) siendo las mujeres más sensibles al efecto de los antidepresivos sobre la prolactinemia (Cooper et al., 1981). La hiponatremia es probablemente causada por el síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética. En ratas la hormona antidiurética es estimulada por la estimulación serotoninérgica de receptores 5-HT2A/2C (Pérgola et al., 1993).

· Últimamente se ha venido estudiando el efecto de la descontinuación de los ISRS en el 0.06% a 5.1% de los pacientes que vienen siendo tratados en forma profiláctica (por más de 2 meses) para diversos trastornos y suspenden estos medicamentos en forma abrupta (Coupland et al., 1996). Estas reacciones deben diferenciarse de los síntomas de abstinencia que se han descrito con ADTs e IMAOs y que se atribuyen a su potencia anticolinérgica. Síntomas como mareo y ataxia, sudoración, náuseas, insomnio y sueños vívidos, temblor, fatiga y mialgias, alteraciones perceptuales (parestesias) y confusión se han descrito con la descontinuación abrupta de Paroxetina (Keuthen et al., 1994 ; Barr et al., 1994). Los autores han atribuido este efecto a la acción anticolinérgica de la Paroxetina y a su relativa corta vida media que permite la disminución rápida de los niveles cerebrales del antidepresivo (Lane, 1996b). Estos síntomas han sido reportados principalmente con Paroxetina (20%) y con Fluvoxamina (14%) al cabo de 24 horas de ser suspendidas (Black et al., 1993b ; Oehrberg et al., 1995 ; Coupland et al., 1996) y en menor medida con Fluoxetina 9 días después (Einbinder, 1995) y con Sertralina (Louie et al., 1994). Los síntomas del síndrome de descontinuación también se han reportado para Trazodone (Montalbetti & Zis, 1988) y Venlafaxina (Rauch et al, 1996 ; Farah & Laurer, 1996). Otros síntomas que han sido reportados incluyen : sudoración, diarrea, agitación, irritabilidad, parestesias y síntomas extrapiramidales. El cuadro suele ser leve y de desaparición espontánea (a los 12 días aproximadamente) (Coupland et al., 1996). La reiniciación del mismo ISRS o de un ISRS de vida media larga (Fluoxetina) suele ser eficaz para su control (Lane, 1996b).

· Según un metanálisis con 42 estudios, los ISRS se acompañan de una tasa de descontinuación por efectos adversos más baja que los ADTs (14.9% vs. 19% ; diferencia en proporciones del 0.68 (p < 0.01)). Tomando únicamente los estudios doble-ciego controlado (7 en total), las tasas de descontinuación son del 19% para los ISRS y del 27% para los ADTs (diferencia en proporciones del 0.63 (p < 0.01) (Montgomery et al., 1994a).

Entre los ISRS, las tasas de descontinuación por efectos adversos varían de acuerdo a la dosificación empleada. Así, para Fluoxetina es del 8% con 20 mg./día, 12% con 40 mg./día y 30% con 60 mg./día (Wernicke et al., 1987); para Sertralina es del 11% con 50 mg./día, 16% con 100 mg./día y 36% con 200 mg./día (versus 4% con placebo) (Preskorn & Lane, 1995) y para Paroxetina del 26% con 20 mg./día, 33% con 30 mg./día y 26% con 40 mg./día (Dunner & Dunbar, 1992). Un estudio de farmacovigilancia con los datos de 1577 pacientes tratados con Fluoxetina y 1209 pacientes tratados con Sertralina mostró que 31.4% de los pacientes tratados con Sertralina reportaban uno o más efectos adversos (principalmente dificultades urinarias [riesgo relativo de 9.1 con respecto a Fluoxetina], sexuales [R.R de 6.5], neurológicas [no presentes en pacientes con Fluoxetina] y dermatológicas [R.R. 3.9]) comparado con el 19.7% de los pacientes tratados con Fluoxetina. Los pacientes con Fluoxetina reportaron más significativamente efectos como aumento de peso y rabia o agresión [ambos con un R.R. de sólo 0.5]. La presencia de estos efectos adversos causó la descontinuación del 5.1% del tratamiento en los pacientes con Sertralina y del 2.1% en los pacientes con Fluoxetina (p < 0.001) (Fisher et al., 1995). En un estudio previo de farmacovigilancia mostró que los pacientes tomando Sertralina presentaban más efectos adversos como irritabilidad, cefalea y somnolencia que los pacientes tomando Fluoxetina (Aguglia et al., 1993).


4. Interacciones medicamentosas

Los ISRS en grado variable la CYP2D6. Varios estudios han mostrado que dosis terapéuticas de Paroxetina y Fluoxetina, a diferencia de dosis bajas de Sertralina, elevan los niveles plasmáticos de Desipramina, un ADT que utiliza en forma selectiva la vía de la CYP2D6 para su metabolismo. La inhibición de la CYP2D6 por citalopram y fluvoxamina es escasa o nula. El área bajo la curva (ABC) de la Desipramina (un sustrato de la CYP2D6) fue incrementada en un 580% tras la administración de Fluoxetina y en sólo un 23% en los sujetos sanos que tomaron Sertralina. Sin embargo, Sproule et al., afirman que la magnitud de la inhibición de dicha enzima por la Sertralina es variable, y depende de la actividad enzimática del paciente (pobre o rápido metabolizador) y de la dosis del fármaco (la que suele ser baja en la mayoría de estudios con sujetos sanos) (Sproule et al., 1997). La Fluvoxamina es el ISRS con mayor capacidad de inhibición enzimática. El uso de medicamentos con metabolismo a través de la CYP1A2, la 2C19, la 2C9 y la 3A4, debe tomar en consideración la capacidad de inhibición dela fluvoxamina sobre estas enzimas.

Fluoxetina


farmacología:

Antidepresivo bicíclico de la familia de las fenilpropilaminas. Se administra en forma de compuesto racémico en el que ambos enantiómeros (S y R) son potentes inhibidores de la recaptación de serotonina, pero el S-enantiómero es el más potente en la inhibición de la CYP2D6 (Stevens & Wrighton, 1993). Tiene una biodisponibilidad oral del 72% (Benfield et al., 1986). Cruza rápidamente la barrera hematoencefálica y se distribuye en la leche materna, aunque en concentraciones menores al 1% de las encontradas en el plasma materno (Benfield et al., 1986 ; Isenberg, 1990). Su metabolismo (por acción de la CYP2D6 principalmente) da como resultado un metabolito activo, la desmetilfluoxetina o norfluoxetina (DeVane, 1994 ; Harvey & Preskorn, 1995 ; Shader et al., 1996). La Fluoxetina y su metabolito se conjugan con ácido glucurónico y se eliminan por riñón en un 60% (Lemberger et al., 1985 ; Benfield et al., 1986).

indicaciones:

La Fluoxetina es eficaz en el manejo de la depresión mayor leve a moderada y la profilaxis de las misma (Messiha, 1993b ; Montgomery et al., 1988 ; Montgomery, 1989), a dosis de 20-40 mg/día (dosis mayores de 60 mg./día no muestran diferencias significativas con placebo) (Wernicke et al., 1988). Dosis menores pueden utilizarse ante la presencia de efectos adversos por la hiperestimulación serotoninérgica con respuestas igualmente satisfactorias (Cain, 1992), especialmente en pacientes deprimidos con trastorno de pánico concurrente. Un metanálisis en el que se compara la Fluoxetina con ADT o placebo en 3183 pacientes con depresión mayor, muestra que la respuesta a la Fluoxetina es superior al placebo (p < 0.05) y es equiparable a los ADT (Tollefson et al., 1994a). En depresión severa, Fluoxetina ha sido tan eficaz como los ADTs en pacientes con puntuaciones > 25 en la HAM-D (Stokes, 1993). En un metanálisis de 19 estudios doble-ciego aleatorizados que comparaban Fluoxetina con placebo o un ADT, las tasas de respuesta y remisión en los pacientes con depresión severa (HAM-D > 25) fueron similares entre los grupos que recibieron antidepresivos. Llama la atención que en este estudio las tasas de remisión fueron de sólo un 27% en promedio con antidepresivos vs. un 18% con placebo (Pande & Sayler, 1993). Deben esperarse 2 a 4 semanas (6 a 8 en pacientes resistentes) para el inicio de la acción terapéutica. Sin embargo, Nelson et al. han postulado que al combinarse con Desipramina se presenta una más rápida regulación de los receptores b1. Esta regulación se correlaciona con una mejoría cercana al 42% en la primera semana y 60% en la segunda semana, superiores a las obtenidas con Desipramina sola (20% y 30% respectivamente) (Nelson et al., 1991). A pesar de esto, la combinación de Fluoxetina con ADTs puede incrementar el riesgo de alcanzar niveles plasmáticos de los ADTs cercanos a la toxicidad (Vaughan, 1988 ; Aranow et al., 1989 ; Ciraulo & Shader, 1990; Wilens et al., 1992 ). Fluoxetina ha sido comparada con otros antidepresivos (principalmente ADTs) a partir de los informes de varios estudios, sin que se haya detectado diferencia alguna con respecto al tiempo de inicio de la acción terapéutica (George & Lydiard, 1991). En pacientes con depresión refractaria al tratamiento con ADTs se han informado tasas de respuesta hasta del 56%, un valor elevado si se tiene en cuenta que las tasas de respuesta en pacientes respondedores a otros antidepresivos es del 76% (Messiha, 1993b). Solyom & Gibson reportaron una buena respuesta a la Fluoxetina en varios pacientes refractarios a muchos tratamientos farmacológicos previos e incluso a la TEC (Solyom & Gibson, 1990). También se ha propuesto la asociación Fluoxetina con antidepresivos tricíclicos (Weilburg et al., 1989) o heterocíclicos a bajas dosis (Zajecka et al., 1995). Por otro lado, en un estudio doble-ciego con 100 pacientes con depresión crónica (> a 2 años de duración), Fluoxetina fue más eficaz que Imipramina (33% vs. 20% de respuesta) (Reimherr et al., 1984). En distimia la Fluoxetina demostró ser más eficaz que los ADTs en cuanto a la calidad del funcionamiento socio-ocupacional (Akiskal, 1993). En estudios abiertos la tasa de eficacia de la Fluoxetina en distimia fue del 70% (Rosenthal et al., 1992). Un estudio doble-ciego controlado con placebo con 35 pacientes distímicos sin depresión mayor concomitante mostró una proporción de respondedores más significativa en el grupo de Fluoxetina que en el grupo placebo después de 8 semanas de tratamiento (Hellerstein et al., 1993). Un estudio reciente, multicéntrico, mostró que el porcentaje de respondedores fue dos veces más alta en el grupo de Fluoxetina (65.9%) que en el grupo placebo (30.6%) (P < 0.0001). Entre pacientes que no alcanzaron respuesta con 20 mg./día, el aumento de la dosificación a 40 mg./día produjo tasas de remisión del 53% (Vanelle et al., 1997). En depresión bipolar los estudios no son concluyentes, pero se ha encontrado una respuesta superior a la Imipramina y al placebo con menor riesgo cambio de polaridad (inducción de manía) (Simpson & DePaulo, 1991 ; Zornberg & Pope, 1993). En depresión psicótica la Fluoxetina asociada a un antipsicótico es igualmente eficaz a la combinación de ADTs y antipsicóticos, pero con mayores niveles de tolerabilidad (Rothschild et al., 1993). El tratamiento en forma de monoterapia está aún en fase de experimentación, pero un informe preliminar con 4 casos sugiere un efecto similar al de la terapia combinada (Tamayo, 1996). En depresión geriátrica la Fluoxetina a demostrado ser superior al placebo tanto en la respuesta a corto plazo (p = 0.014) como en el mantenimiento de la remisión (p = 0.008). Los efectos son notorios en la evolución de las alteraciones cognitivas y el retardo psicomotor (Feighner et al., 1988 ; Tollefson & Holman, 1993). En depresión atípica Fluoxetina fue comparada con Imipramina con reducciones de 7 puntos aproximadamente en la HAM-D en ambos grupos sin diferencia significativa (Stratta et al., 1991). La Fluoxetina igualmente ha probado ser eficaz en el trastorno disfórico premenstrual ; incluso un estudio demostró que los efectos terapéuticos se mantenían con el uso a largo plazo (Stone et al., 1991 ; Wood et al., 1992 ; Pearlstein & Stone, 1994 ; Steiner et al., 1995).

Varios estudios muestran la efectividad de la Fluoxetina en depresión secundaria a anabolizantes esteroideos, alcoholismo y cocaína con dosis de 20-80 mg/día (Messiha, 1993b ). Los ISRS como Fluoxetina han mostrado ser útiles en incrementar el número de días de abstinencia, disminuir el consumo de alcohol y el deseo de consumo tanto en sujetos deprimidos como en los que no lo están y que presentan una "baja dependencia" (7 tragos / día en promedio) o se ubican dentro de la categoría de "bebedores sociales" (Naranjo et al., 1987 ; 1990 ; 1992). Pero la significancia clínica de estos estudios ha sido cuestionada debido a que no se incluyeron pacientes con dependencia al alcohol marcada, a que las reducciones en el consumo fueron modestas (menor al 17%) y con tendencia a desaparecer y a la corta duración de los estudios (2 semanas aproximadamente) ; lo que si parece disminuir en forma consistente es el deseo y búsqueda del alcohol (Kranzler et al., 1995). La Fluoxetina ha mostrado disminuir la búsqueda y el uso de cocaína en estudios abiertos (Batki et al., 1993). En la adicción a los opiáceos, la Fluoxetina ha demostrado ser útil en la disminución de la búsqueda de la sustancia (efecto "craving") (Maremmani et al., 1992), sin interactuar con otros medicamentos utilizados con tal propósito como la Metadona (Batki et al., 1995 ; Eap et al., 1997).

En trastorno de pánico la mayoría de los 16 pacientes de un estudio abierto reportó una disminución franca en la recurrencia de nuevas crisis de pánico con dosis bajas. Sin embargo, un 30% de los pacientes presentaron una alta sensibilidad a la Fluoxetina con dosis mayores a 27 mg./día en promedio, manifestada como nerviosismo, agitación, inquietud e insomnio y debida posiblemente a la estimulación de receptores 5-HT2 postsinápticos. Estos efectos dieron cuenta de una elevada tasa de abandonos (50%) (Gorman et al., 1987). Otro estudio con 25 pacientes utilizó dosis más bajas al inicio con titulaciones más lentas encontrándose tasas de eficacia del 76% y más bajas tasas de abandonos (16%) (Schneier et al., 1990). Por esta razón se recomienda iniciar con 2.5-10 mg./día hasta alcanzar la dosis terapéutica (similar a depresión mayor) (Gorman et al., 1987 ; Schneier et al., 1990). Estudios adicionales han confirmado la eficacia de la Fluoxetina en trastorno de pánico (Evans et al., 1986 ; Giesecke, 1990). Fluoxetina mostró en pacientes con trastorno de estrés posttraumático una reducción de la sintomatología (especialmente perplejidad y síntomas de hiperalertización) en un estudio doble-ciego con respecto al placebo al cabo de 5 semanas. La respuesta a la Fluoxetina fue mejor en las víctimas de traumas civiles que en víctimas de traumas relacionados con el combate en guerra (van der Kolk et al., 1994). Un estudio abierto con Fluoxetina mostró igualmente su eficacia en el TEPT (Nagy et al., 1991). En fobia social la respuesta ha sido satisfactoria con dosis entre 20 y 40 mg./día (van Ameringen et al., 1993). Para el manejo del trastorno obseso-compulsivo se administran dosis de 40-80 mg./día (60 mg. han mostrado la mayor eficacia). Más de la mitad de los pacientes con TOC severo presenta una reducción de los puntajes del Y-BOCS por debajo de 20 al cabo de 5 semanas, siendo superior al placebo con cualquier dosis (p < 0.001) (Levine et al., 1989; Jenicke et al., 1989 ; Pigott et al., 1990 ; Solyom et al., 1991; Riddle et al., 1992 ; Tollefson et al., 1994c). La Fluoxetina mostró además efectos sinérgicos cuando se asoció a Fenfluramina en 6 de 7 pacientes refractarios o que respondían a la monoterapia (Hollander et al., 1990). En el 81% de los pacientes con el trastorno de Gilles de la Tourette condujo a la atenuación de la sintomatología a dosis de 10-40 mg por 4 a 20 semanas, con recurrencia de los tics tan pronto se suspende el medicamento. El efecto es debido probablemente a la disminución indirecta de la actividad dopaminérgica. La Fluoxetina puede ser utilizada como un fármaco complementario a los antipsicóticos o como una alternativa para los pacientes refractarios a los mismos. (Como & Kurlan, 1991). Un 29%-53% de los pacientes con tricotilomanía experimentan una mejoría parcial a dosis de 80 mg./día (Messiha, 1993b) ; datos que no fueron corroborados sin embargo, por un estudio doble ciego controlado durante 6 semanas (Christenson et al., 1991) y uno doble-ciego controlado y cruzado con placebo por 12 semanas (Streichenwein & Thornby, 1995).

Los efectos terapéuticos de la Fluoxetina también se han observado con pacientes que presentan trastornos de la alimentación. En anorexia nervosa se ha encontrado disminución de los pensamientos obsesivos acompañantes, disminución de los síntomas depresivos y ganancia de peso; sin embargo, se requieren estudios controlados para definir su utilidad. En bulimia nervosa y obesidad la Fluoxetina a dosis de 60 mg./día es útil no sólo por el control de la ingesta compulsiva de alimentos (significativamente mayor a la del placebo (p = 0.0002)) (FBNC Study Group, 1992 ; Levine et al., 1992 ; Goldstein et al., 1995), sino también por la disminución de peso en pacientes obesos, pues hay evidencia que en la obesidad están involucrados mecanismos serotoninérgicos en el hipotálamo medio que controlan la saciedad y el consumo de carbohidratos (Goldbloom & Olmsted, 1993). Sin embargo, el efecto puede disminuir a partir del tercer o cuarto mes (Marcus et al., 1990; Wise, 1992).

La Fluoxetina también ha probado ser eficaz en otros trastornos tan diversos como migraña (profilaxis) (Adly et al., 1992), parafilias (fetichismo, exhibicionismo, voyeurismo) (Kafka & Prentky, 1992), adicciones sexuales no parafílicas (masturbación compulsiva, dependencia a la pornografía) (Messiha, 1993b), fibrositis (Geller, 1989), trastorno de personalidad limítrofe (Coccaro et al., 1990 ; Markovitz et al., 1991 ; Cornelius et al., 1991), autoagresión en retardo mental (Messiha, 1993b), síntomas negativos de la esquizofrenia tipo II (Goff et al., 1991; Schooler, 1994), hipocondriasis en ausencia de síntomas depresivos marcados (Fallon et al., 1993), cataplejia y parálisis del sueño (Baker & Hesla, 1991) y fibromialgia (Finestone & Ober, 1990 ; Ahles et al., 1991). La Fluoxetina también ha sido útil en pacientes autistas con TOC y pobre control de impulsos (Cook et al., 1992) y en la reducción de los síntomas de TDAH (Barrikman et al., 1991)..

efectos adversos y precauciones (Messiha, 1993a ; Preskorn, 1995):

Los efectos adversos son dosis dependientes y están ausentes en un 57.4% de los pacientes (en comparación con el 31.8% de los pacientes que toman Clomipramina y el 22.5% con Amitriptilina) (Beasley et al., 1993; Beasley et al., 1993). La tasa de descontinuación por efectos adversos no es diferente a la del placebo cuando Fluoxetina se administra a dosis de 5 a 40 mg./día (8% aproximadamente), pero dosis mayores de 60 mg./día pueden elevar estas tasas de descontinuación a 26% (Wernicke et al., 1988). A continuación se mencionan los principales efectos adversos en orden de frecuencia y como tasas de incidencia ajustadas a las del placebo : náuseas (11%) (por estimulación de receptores 5-HT3), nerviosismo que cede al Alprazolam por un corto período de administración (10.3%) (Amsterdam et al., 1994), pérdida del apetito y peso durante las primeras 6 semanas (de un 5% del peso corporal en casi el 7.2 a 13% de los pacientes) (Benfield et al., 1986), insomnio (6.7%), polaquiuria (6.1%), somnolencia (5.9%), fatiga (5.6%), temblor (5.5%), diarrea (5.3%), cefalea (4.8%), sudoración excesiva (4.6%), boca seca (3.5%), rash (2.7%), dispepsia (2.1%), disminución de la libido (1.6%) (Balon et al., 1993), constipación (1.2%), disturbios visuales (1%), manía - hipomanía (0.5-1%) (Venkataraman et al., 1992) y escasos efectos extrapiramidales como acatisia (posiblemente por la activación de receptores 5-HT2 y la reducción de la actividad dopaminérgica), distonía y discinesias, principalmente en pacientes ancianos, en pacientes tratados con antipsicóticos y eventualmente en pacientes con enfermedad de Parkinson (por activación de receptores 5-HT1B en las terminales dopaminérgicas de ganglios basales, cerebelo y sustancia nigra) (Bouchard et al., 1989 ; Lipinski et al., 1989 ; Baldessarini & Marsh, 1990 ; Caley & Friedman, 1992 ; Dave, 1994 ; Leo, 1996). La Fluoxetina induce alteraciones en el patrón de sueño y en los registros polisomnográficos, con incremento en las ondas a y disminución de la actividad b, disminución en el sueño REM e incremento en la latencia del sueño (Wernicke, 1985 ; Beasley et al., 1991a).

Además pueden presentarse fiebre, rinitis, tartamudeo, tics oculares, pérdida del cabello, dolor musculoarticular, trastornos respiratorios, hiponatremia (en ancianos o deshidratados), síndrome de la enfermedad del suero (rash cutáneo acompañado de sensación urente en dedos, manos o brazos, proteinuria, leucocitosis, aumento de transaminasas, fiebre y dolor articular), dolor precordial, excitación sexual, incremento de la prolactina y hasta delirios (Narayan et al., 1995). En niños y adolescentes tratados con Fluoxetina han sido descritos algunos efectos comportamentales como inquietud motora, excitación disfórica (agitación, inquietud, desasosiego), insomnio, sueños vívidos, desinhibición y afecto irritable y agresivo con gestos autodestructivos (Jafri & Greenberg, 1991 ; Matthews et al., 1991).

En pacientes con trastornos cardiovasculares no se ha demostrado efectos tales como hipotensión ortostática, ni alteración de la conducción cardíaca, pero algunos reportes señalan la aparición de bradicardia, síncope, fibrilación auricular, taquicardia supraventricular e hipotensión (Riddle et al., 1990). La Fluoxetina puede incrementar los tiempos de sangrado por inhibir la agregación plaquetaria y se han reportado casos de petequias, equímosis e incluso melenas ; efectos que parecen ser dosis-dependientes (Alderman et al., 1992). La Fluoxetina parece ser responsable de exacerbaciones de la enfermedad pulmonar fibrocística (McKenzie & Risch, 1995). Aunque posee un índice terapéutico alto, dosis elevadas (por encima de 1000 mg./día) se pueden acompañar de inquietud, agitación, convulsiones, hipomanía, nauseas y vómitos severos, y se manejan adecuadamente con carbón activado y anticonvulsivantes (Lavin et al., 1988 ; Borys et al., 1992). No está recomendado el uso en embarazo o lactancia, aunque no se conozca teratogenicidad en ratas ni en humanos [categoría B] (Pastuszak et al., 1993), ni paso a la leche materna (Isenberg, 1990).

interacciones medicamentosas (Cavanaugh, 1990; Brosen & Skjelbo, 1991 ; Messiha, 1993a):

La Fluoxetina tiene la capacidad de inhibir fuertemente la CYP2D6 y en forma moderada la CYP3A3/4 y la CYP2C19 (Jeppesen et al., 1996). Después del uso prolongado, la Fluoxetina mantiene su inhibición sobre la CYP2D6 por espacio de 4 a 6 semanas después de ser suspendida, y cualquier fármaco que sea desmetilado, hidroxilado, desalquilado o sulfoxidado puede incrementar sus niveles plasmáticos. En el caso de los ADTs, la inhibición de la CYP2D6 compromete el proceso de hidroxilación, mientras la desmetilación puede verse afectada en menor medida por la inhibición de la CYP3A4 y CYP2C (Bergstrom et al., 1992 ; DeVane, 1994). La Fluoxetina también puede alterar el metabolismo del Haloperidol (Goff et al., 1991), Clozapina (Centorrino et al., 1994 ; Kingsbury & Puckett, 1995), Pimozida, Flufenazina (Ciraulo & Shader, 1990), calcioantagonistas (Sternbach, 1991a), betabloqueadores (Walley et al., 1993 ; Drake & Gordon, 1994), Ciclosporina (Horton & Bosner, 1995) y Quinidina. Adicionalmente a la inhibición de su metabolismo, la Fluoxetina puede incrementar efectos adversos de los antipsicóticos como parkinsonismo y acatisia, debido a la disminución del recambio ("turnover") de la dopamina relacionado con el incremento de la actividad serotoninérgica de las proyecciones a la sustancia nigra (Tate, 1989 ; Levinson et al., 1991; Goff et al., 1991).

Debe tenerse precaución en el uso concomitante de algunas BZDs como Diazepam (Lemberger et al., 1988) y Alprazolam (Greenblatt et al., 1992), por incremento de sus niveles plasmáticos (inhibición de la CYP2C19). Este efecto no se ha evidenciado con Clonazepam (que se metaboliza por nitroreducción), ni con Triazolam (metabolizado en buena parte por la CYP3A3/4 intestinal), ni con BZDs que se metabolizan por conjugación como Temazepam, Oxazepam o Lorazepam (Greenblatt et al., 1992). Cuando se asocia a dosis mayores de 1000 mg de Carbamazepina, puede presentarse diplopia, visión borrosa, temblor y vértigo, por desplazamiento de los sitios de unión a las proteínas e inhibición del metabolismo oxidativo de la Carbamazepina (CYP3A4) (Grimsley et al., 1991). Con Fenitoína también ha sido descrita la interacción por inhibición de la CYP3A4 y de la CYP2C Fluoxetina (con elevación de los niveles de Fenitoína en un 161%) (Shader et al., 1994 ; DeVane, 1994). Eleva los niveles plasmáticos de Ácido Valproico (Sovner & Davis, 1991). La Fluoxetina antagoniza los efectos de la Buspirona o puede aumentar su actividad serotoninérgica (Markovitz et al., 1990). La Fluoxetina no parece interactuar significativamente con la Warfarina, Fenitoína y la Tolbutamida por no inhibir la acción enzimática de CYP2C9. Su afinidad por las proteínas plasmáticas (a-glicoproteínas) es alta pero débil (Rowe et al., 1978 ; Bergstrom et al., 1988 ; Jackson et al., 1994 ; Ford et al., 1997).

Cuando se asocia a IMAOs, a Litio o a triptófano puede conducir a un síndrome serotoninérgico; se recomienda un período de "lavado" de 5 semanas antes de iniciar el IMAO y de 2 semanas si se realiza el cambio inverso (Sternbach, 1991b). Con el Litio pueden desencadenarse signos de intoxicación o neurotoxicidad en algunos casos, especialmente cuando el Litio se inicia en primer término y a dosis mayores de 1200 mg./día (Pope et al., 1988 ; Noveske et al., 1989).

Sertralina


farmacología:

Absorción gradual y completa por vía oral. La biodisponibilidad de las presentaciones en cápsulas puede verse modestamente reducida en un 28% por lo que se ha recomendado su administración con alimentos (Preskorn & Lane, 1995). Tiene metabolismo hepático a través de la CYP2D6 y CYP3A3/4 (Doogan & Caillard, 1988 ; Heym & Koe, 1988 ; Crewe et al., 1992 ; DeVane, 1994 ; Preskorn et al., 1994 ; Shader et al., 1996) con formación de un metabolito activo, N-desmetilsertralina, 8 veces menos potente que la molécula madre, el cual tiene una vida media de 62-104 horas y metabolizado por los mismos sistemas enzimáticos (Heym & Koe, 1988 ; Shader et al., 1996). Aunque presenta una inducción enzimática en un 5%, la Sertralina exhibe concentraciones plasmáticas estables al cabo de una semana, proporcionales a las dosis administradas (farmacocinética lineal). Su coeficiente de variación de las concentraciones plasmáticas es de sólo un 38%, en comparación con 71% para Paroxetina, 44% para Fluoxetina y 42% para Norfluoxetina (Preskorn, 1993). Es 4 veces más potente que la Fluoxetina y 3 más que la Fluvoxamina en la capacidad de inhibir el transportador de serotonina.

indicaciones:

Un estudio de Doogan & Caillard confirman la efectividad de la Sertralina en depresión mayor, tanto en su fase aguda como en el mantenimiento cuando se le compara con el placebo, con tasas de prevención de las recaídas del 46% vs. 13% con placebo (Doogan & Caillard, 1992). Otros estudios confirman la eficacia profiláctica de la Sertralina (Montgomery et al., 1991). La respuesta terapéutica es comparable a la que se obtiene con Fluoxetina (Aguglia et al., 1993 ; Bennie et al., 1995). También se ha comparado con Amitriptilina y placebo exhibiendo resultados similares a la primera y superiores al segundo (Reimherr et al., 1990). La depresión geriátrica ha sido motivo especial de estudio con Sertralina por su perfil de seguridad (menor compromiso del funcionamiento cognitivo), el escaso número de interacciones medicamentosas y por ser de similar eficacia a los ADTs como Amitriptilina y Nortriptilina o a otros ISRS como Fluoxetina (Cohn et al., 1990 ; Murdoc & McTavish, 1992 ; Newhouse & Ritcher, 1994 ; Coffey et al., 1995). En depresión ansiosa ha demostrado igualmente ser eficaz (Lapierre, 1991). En depresión crónica exhibió una tasa de respuesta similar a la de la Imipramina (63% vs. 54.5%) en un estudio doble-ciego llevado a cabo con 242 pacientes (Schatzberg et al., 1995). La Sertralina también ha demostrado ser eficaz sin asociarse a antipsicóticos en el manejo de la depresión delirante (Zanardi et al., 1996). En el manejo del trastorno disfórico premenstrual, Sertralina ha probado ser mejor que el placebo en la reversión de la sintomatología depresiva, en la recuperación del funcionamiento laboral y familiar (Yonkers et al., 1995). En distimia, un estudio doble-ciego controlado con placebo con 310 pacientes encontró que Sertralina es más efectiva que el placebo en la reducción del puntaje en la escala de HAM-D (44.9% vs. 32.8% [p < 0.05]) (Guelfi & Wiseman, 1995).

Varios estudios doble ciego controlados con placebo muestran que la Sertralina a dosis de 50-200 mg/día por espacio de 8 y 12 semanas, fue efectiva y superior al placebo (p < 0.05) en el tratamiento del trastorno obseso-compulsivo a dosis entre 50 y 200 mg./día (Chouinard et al., 1990 ; Chouinard, 1992 ; Greist et al., 1995b) ; sin embargo, otro estudio doble-ciego cuestiona la eficacia del medicamento en este trastorno (Jenicke et al., 1990a). Estudios comparativos con otros antidepresivos muestran que Sertralina es tan eficaz como la Clomipramina en el TOC, aunque con menores efectos secundarios y menores tasas de abandono (27% con Clomipramina vs. 11% con Sertralina) (Bisserbe et al., 1995). En fobia social ha demostrado ser efectiva en un estudio doble ciego controlado y cruzado con placebo por 10 semanas (Katzelnick et al., 1995). Sertralina, aunque en menor medida que la Paroxetina, mostró ser eficaz en el tratamiento del trastorno de pánico (Bertani et al., 1997). Un estudio multicéntrico de 12 semanas de duración, doble-ciego y con dosis fijas demostró que 50 mg.,/día de Sertralina son eficaces en la reducción de la frecuencia de los ataques de pánico (p <0.05) y en el tiempo dedicado a la ansiedad anticipatoria (DuBoff et al., 1995).

Otros trastornos donde se ha probado algún grado de eficacia con la administración de Sertralina son : pedofilia, bulimia nervosa, trastornos de personalidad con componente impulsivo-agresivo, trastorno de Tourette y tricotilomanía (Lane, 1995), disminución del "craving" y el uso de cocaína (Kosten et al., 1992).

efectos adversos y precauciones (Preskorn, 1995):

La presentación de efectos adversos depende estrechamente de la dosificación. Las tasas de descontinuación de Sertralina son del 11% (con 50 mg./día), 16% (100 mg./día) y 36% (200 mg./día) comparadas con el 4% del placebo (Fabre et al., 1995). Los efectos adversos más comunes en orden de frecuencia son : nauseas (14.3%), eyaculación retardada (13.3%), diarrea (8.4%), temblor (8%), insomnio (7.6%), somnolencia (7.5%), boca seca (7%), sudoración (5.5%), mareo (5%), nerviosismo (4.4%), trastornos gastrointestinales (dispepsia 3.2%), fatiga (2.5%), constipación (2.1%), disturbios visuales (2.1%), palpitaciones (1.9%), cefalea (1.3%), disminución del apetito (1.2%), disminución de peso (1 a 2 libras), manía - hipomanía (0.4%), disminución del ácido úrico en sangre (acción uricosúrica). No altera la capacidad psicomotriz, ni la vigilia, ni lleva a hipotensión o arritmias, (Reimherr et al., 1990 ; Cohn et al., 1991).

En ratas y conejas no hubo evidencia de teratogenicidad, pero se observó osificación retardada en los fetos de ratas y conejos a dosis 2.5 a 10 veces mayores a la concentración máxima en humanos y disminución en la supervivencia fetal. La Sertralina no debe ser usada en embarazo (categoría B) o lactancia. No tiene efectos mutagénicos y tiene un gran margen de seguridad en sobredosis. Estudios en ratas mostraron aparición de carcinomas hepatocelulares, adenomas hepáticos y foliculares del tiroides y adenocarcinomas uterinos a dosis entre 10-40 mg/kg. Las dosis deben ser disminuidas en insuficiencia hepática (USP-DI, 1997).

interacciones medicamentosas:

No debe darse con IMAO's (ni 14 días antes, ni después), ni con Triptófano o Fenfluramina, ya que podría conducir al Síndrome serotoninérgico (esto no ocurre con Moclobemida con la que se han hecho estudios de administración concomitante sin efectos adversos mayores (Joffe & Bakish, 1994)). Puede interactuar con ADTs (Lydiard et al., 1993 ; Barros & Asnis, 1994), Diazepam (Preskorn, 1993), antipsicóticos, Quinidina y Carbamazepina. Debe tenerse cuidado con la interpretación de varios artículos que aseguran que la interacciones de la Sertralina con otros medicamentos que utilizan la vía de la CYP2D6 es despreciable, ya que los datos son extractados de pacientes que reciben tan sólo 50 mg./día, una dosis mucho más baja que la clínicamente efectiva (100 a 150 mg./día) propuesta por varios autores (Cohn et al., 1990 ; Reimherr et al., 1990). La extensión de la inhibición de la CYP2D6 con Sertralina debe alcanzar significancia clínica a dosificaciones más elevadas, aunque de menor magnitud que la observada con Fluoxetina y Paroxetina a dosis convencionales (Preskorn & DeVane, 1996 ; Alderman et al., 1997). Con la Cimetidina se disminuye significativamente la depuración de Sertralina y las concentraciones plasmáticas se elevan en un 24% (Ereshefsky et al., 1996). Tanto el Diazepam (en un 13%) como la Tolbutamida (en un 16%), disminuyen su aclaramiento al se administrados con Sertralina. Sin embargo, la Sertralina no parece tener efecto en la depuración de Warfarina o Fenitoína (Rapeport, 1996).

Fluvoxamina


farmacología:

Absorción oral completa no afectada por los alimentos. Posee 11 metabolitos inactivos fruto de la acción enzimática de la CYP1A2 en mayor medida y de la CYP2C19 y CYP3A4 en menor medida (DeVane, 1994; Lane et al., 1995 ; Harvey & Preskorn, 1995 ; Shader et al., 1996). Exhibe un patrón de cinética lineal.

indicaciones:

En pacientes con depresión mayor, Fluvoxamina ha probado ser igualmente efectiva a la Imipramina y superior al placebo en varios estudios doble-ciego (Domínguez et al., 1985 ; Lapierre et al., 1987 ; March et al., 1990 ; Wilde et al., 1993 ; Claghorn et al., 1996). La eficacia se ha probado además en el manejo profiláctico del trastorno (Franchini et al., 1997). En depresión ansiosa fue tan eficaz que el Lorazepam en un estudio doble-ciego (Laws et al., 1990). La Fluvoxamina ha demostrado ser eficaz sin asociarse a antipsicóticos en el manejo de la depresión delirante (Gatti et al., 1996). Un estudio con 10 mujeres mostró que la Fluvoxamina también puede ser eficaz en la disminución de los síntomas del trastorno disfórico premenstrual (principalmente irritabilidad, ansiedad, sentimiento de pérdida de control y disminución del interés y las actividades usuales) a dosis de 100 mg./día (Freeman et al., 1996).

En trastorno obseso-compulsivo, a dosis de 100 a 300 mg./día, se han reportado tasas de respuesta de hasta un 56% al cabo de 10 semanas de tratamiento (> 25% de disminución del puntaje del Y-BOCS) (Perse et al., 1988 ; Goodman et al., 1989 ; Jenicke et al., 1990b ; Freeman et al., 1994 ; Koran et al., 1996). En un estudio comparativo, de 23 pacientes con trastorno de pánico que recibieron Fluvoxamina (240 mg./día en promedio) 57% de estos experimentó una mejoría significativa luego de 4 semanas de tratamiento, comparado con el 40% de respuesta para los 20 pacientes que recibieron terapia cognitiva y 22% para los 23 que recibieron placebo (Black et al., 1993a). En otro estudio, Fluvoxamina, 150 mg./día, demostró ser superior al placebo y similar a la Brofaromina, un IMAO reversible (van Vliet et al., 1996). Otro estudio utilizando 208 mg./día en promedio mostró una significativa disminución en las crisis de pánico comparado con placebo (Hoehn-Saric et al., 1993). En trastorno de pánico con agorafobia (en combinación con exposición in vivo o con terapia cognitiva) fue igualmente eficaz (de Beurs et al., 1995), así como en pacientes con trastorno de pánico acompañado por depresión moderada a severa (Spiegel et al., 1996). Fluvoxamina también ha mostrado ser eficaz en los pacientes con trastorno de estrés posttraumático, especialmente en el control de síntomas como remembranzas, evitación, hiperalertización y perplejidad (Marmar et al., 1996).

efectos adversos:

Náuseas (12.1%), cefalea (5%), somnolencia (4%), mareo (4%), boca seca (3.9%), insomnio (3%), astenia (2.5%), diarrea (2.1%), dispepsia (1.6%), temblor (1.5%), eyaculación retardada (1.4%), palpitaciones (1%), disminución del apetito (0.7%) (Data in files, Duphar).

interacciones medicamentosas:

La Fluvoxamina inhibe fuertemente la CYP1A2 y puede inhibir en forma moderada la CYP3A3/4 y la CYP2C19 (Jeppesen et al., 1996). Inhibe el metabolismo e incrementa los niveles plasmáticos de Digoxina (en un 65%) (Benfield & Ward, 1986 ; Hollister, 1994), Warfarina (en un 60%) (Benfield & Ward, 1986 ; Hollister, 1994), Propranolol (hasta en 5 veces) (Benfield & Ward, 1986), Diltiazem, Teofilina, Clozapina (Hiemke et al., 1994 ; Dumortier et al., 1996), Haloperidol (Daniel et al., 1994 ), Terfenadina, Astemizol (Hollister, 1994), Alprazolam, Bromazepam, Diazepam (Perucca et al., 1994 ), Amitriptilina, Clomipramina (inhibición de la N-desmetilación) (Maskall & Lam, 1993 ; Vandel et al., 1995), BZDs y Carbamazepina (Fritze et al., 1991). Por inducción de la CYP1A2, los fumadores mantienen niveles plasmáticos de Fluvoxamina un 23% menores que los no fumadores (van Harten et al., 1992).

Paroxetina


farmacología:

Compuesto fenilpiperidínico cuya absorción es lenta pero completa sin alteración por alimentos. Tiene una importante extracción de primer paso, saturable, a través del citocromo CYP2D6. Se metaboliza extensamente por oxidación dando formación a un metabolito catecol (M2) el cual sufre luego procesos de metilación y glucoronidación (Crewe et al., 1992 ; Sindrup et al., 1992 ; Tulloch & Johnson, 1992 ; Preskorn et al., 1994 ; Shader et al., 1996), lo que dificulta el cálculo de su biodisponibilidad. Esto significa que posee una cinética no linear ; su vida media se incrementa de 10 horas con la primera administración hasta 20 horas en estado de equilibrio (Dechant & Clissold, 1991 ; Sindrup et al., 1992). No tiene metabolitos activos, pero el M2 es un potente inhibidor de la CYP2D6. En ancianos la vida media y el ABC pueden incrementarse, pero hay una sustancial superposición cuando se comparan el perfil farmacocinético en ancianos y jóvenes (Schöne & Ludwig, 1993; 1994).

indicaciones:

Ha demostrado ser superior al placebo e igualmente eficaz a la Imipramina en el control de la depresión mayor (Paselow et al., 1989 ; Ohrenberg et al., 1992; Dunbar et al., 1993). En un estudio doble-ciego comparativo con Paroxetina en pacientes geriátricos con depresión mayor, se registraron diferencias significativas a las 3 semanas (p = 0.03) y a las 6 semanas (p = 0.03) con disminución de más del 50% en el puntaje total de la escala de HAM-D y en el MMSE en favor de la Paroxetina, mejorando la función cognitiva de tales pacientes y siendo bien tolerada por los mismos; además la función cognitiva tuvo una mayor mejoría (Schöne & Ludwig, 1994). La eficacia se ha probado además en estudios a largo plazo (hasta 28 meses) (Claghorn & Feighner, 1993 ; Duboff, 1993 ; Franchini et al., 1998). En depresión delirante la Paroxetina también ha sido evaluada en combinación con neurolépticos (Zotepina o Haloperidol) con tasas de mejoría en un 57% de los pacientes al cabo de 21 días, con menor presentación de efectos secundarios de tipo anticolinérgico evidenciables en la combinación de ADTs y antipsicóticos (Wolfersdorf et al., 1995).

También se han hecho estudios sobre su utilidad en fobia social generalizada, con buena tolerancia y eficacia durante 6 meses por lo menos (Stein et al., 1996). En trastorno de pánico condujo a una reducción significativamente mayor de los ataques de pánico cuando, asociada a terapia cognitiva, fue comparada con placebo y la misma terapia sola (Oehrberg et al., 1995). En otro estudio, sin asociación a terapia cognitiva, fue significativamente superior al placebo, especialmente a dosis de 40 mg./día. El 86% de los pacientes tomando esta dosis no volvieron a presentar ataques de pánico durante las 10 semanas que duró el estudio. Con 20 mg./día las tasas de respuesta fueron de 65%, mientras con placebo fueron del 50% (Ballenger et al., 1998). Varios estudios más confirman a la Paroxetina como un medicamento eficaz en el trastorno de pánico (Judge et al., 1993 ; Bertani et al., 1997). En trastorno obseso-compulsivo varios estudios han demostrado la utilidad de Paroxetina, con dosis cercanas a 60 mg./día (Greist et al., 1995a).

En 8 pacientes con eyaculación prematura Paroxetina condujo una mayor mejoría clínica que los 7 que recibieron placebo, a una dosis de 20 mg./día (Waldinger et al., 1994).

efectos adversos (Preskorn, 1995) :

Los efectos adversos son dosis dependientes. Las tasas de descontinuación con Paroxetina se incrementan con dosis mayores : 15% (10 mg./día), 18% (20 mg./día), 28% (30 mg./día) vs. 12% con placebo (Dunner & Dunbar, 1992). Los efectos más comunes son (Paxil Prod Info, 2001): náuseas (23-26%), somnolencia (19-24%), eyaculación retardada (13-28%), mareos (11-14%), fatiga (10%), anorgasmia (10%), disfunción eréctil e impotencia (10%), sudoración (9%), insomnio (13-24%), temblor (8-11%), boca seca (9-18%), constipación (5-16%), nerviosismo (5-9%), disminución del apetito (4-6%), diarrea (9-12%), disminución de la libido (3-12%), cefalea(18%). Otros autores han reportado efectos adversos diversos como pérdida de peso, escalofríos, hipertensión arterial, síncope, edema, amnesia, trastorno de concentración, labilidad emocional, vértigo, tos, rinitis y prurito(Dechant & Clissold, 1991). Al igual que los pacientes que toman Sertralina, los que usan Paroxetina pueden beneficiarse de cortos períodos de 1 o 2 días de suspensión en caso de disfunción sexual sin la pérdida de la eficacia terapéutica (Rothschild, 1995).

La Paroxetina está contraindicada en embarazo y lactancia (aunque no es mutagénico, ni teratogénico [categoría B]). No hay estudios sobre su seguridad en menores de 18 años (Dechant & Clissold, 1991).

interacciones medicamentosas:

La Paroxetina puede aumentar los niveles plasmáticos de Fenitoína (en un 12%) y Prociclidina (en un 39%), mientras que la Cimetidina incrementa el ABC de la Paroxetina en un 50% (Ereshefsky et al., 1996). Inhibe el metabolismo de los ADTs (Brosen et al., 1993), Perfenazina (Ozdemir et al., 1996), Pimozide (Horrigan & Barnhill, 1994), betabloqueadores, Verapamilo y Quinidina por su fuerte interacción inhibitoria con la CYP2D6 (Jeppesen et al., 1996). No se ha descrito interacción alguna con Antipirina, Digoxina, Tranilcipromina o Warfarina (Bannister et al., 1989). Aunque el metabolismo de la Carbamazepina no se ve afectado por su administración concomitante con Paroxetina, los niveles de ésta última pueden verse disminuidos (Stoudemire, 1996).

Citalopram


farmacología:

Absorción completa por vía oral no alterada por alimentos. El Citalopram es administrado como una mezcla racémica, en la que los S-enantiómeros son más potentes inhibidores del transportador de serotonina y constituyen sólo el 35% de los niveles plasmáticos totales del Citalopram (Rochat et al., 1995). Su vía metabólica primaria es la desmetilación a desmetilcitalopram (vida media = 49 horas), dependiente de la actividad de la CYP2C19, mientras el metabolismo del desmetilcitalopram a didesmetilcitalopram (vida media = 102 horas) se lleva a cabo a través de la CYP2D6 (Sindrup et al., 1993). Los metabolitos son prácticamente inactivos. Citalopram es 300 veces más selectivo para inhibir la recaptación de serotonina que la Clomipramina (Hyttel, 1994), ya que tiene muy poco efecto en la recaptación de noradrenalina.

indicaciones:

El primer reporte de la eficacia de Citalopram provino de un estudio abierto (Gottlieb et al., 1980). Cinco años después un estudio controlado con Mianserina comprobó la eficacia antidepresiva del Citalopram (de Wilde et al., 1985). En un metanálisis con cinco estudios Citalopram fue comparado con 4 ADTs (Imipramina, Clomipramina, Amitriptilina y Nortriptilina) en varios pacientes con depresión mayor. No se encontró diferencia alguna en las tasas de respuesta (Shaw et al., 1986). La eficacia igualmente ha sido similar cuando se compara Citalopram con Maprotilina (Bouchard et al., 1987). Otro metanálisis de los estudios clínicos controlados (publicados o no) mostró que el Citalopram era superior al placebo e igual a los tricíclicos en el manejo del trastorno depresivo mayor (Bech & Cialdella, 1992). Otro estudio comparativo confirmó la eficacia de 25 y 48 mg./día de Citalopram con respecto a 120 mg./día de Imipramina. Las tasas de remisión completa (HAM-D < 7) al cabo de 6 semanas fueron de 41%, 43% y 35% respectivamente y la disminución de por lo menos el 50% del puntaje se logró en el 66%, 71% y 63% respectivamente. La respuesta terapéutica se mantuvo durante los 6 meses adicionales que duró el estudio (Rosenberg et al., 1994). La eficacia del Citalopram en depresión mayor ha sido demostrada también en sujetos con demencia, en los que no sólo hubo una disminución de los síntomas depresivos, también se observó mejoría de las funciones cognitivas (Gottfries et al., 1992). La respuesta a corto plazo con Citalopram se mantiene durante 24 semanas en la mayoría de 147 pacientes que recibieron 20 mg. o 40 mg., sin diferencias entre los grupos activos, pero con un número de recurrencias significativamente menor que en el grupo placebo (8-12% vs. 31%) (Montgomery et al., 1993). El único estudio que mostró una eficacia del Citalopram en depresión severa inferior al de un ADT (Clomipramina) fue realizado por el "Danish University Antidepressant Group" utilizando un criterio de remisión completa (HAM-D < 7) después de 5 semanas de tratamiento. Clomipramina, 150 mg./día, permitió la remisión completa en el 60% de los pacientes, mientras Citalopram, 40 mg./día lo hizo sólo en el 28% (p < 0.01) (DUAG, 1986).

Citalopram ha sido estudiado además en el control de la agresividad en pacientes esquizofrénicos crónicos hospitalizados con comportamiento disruptivo (Vartianen et al., 1995) y fue evaluado en pacientes con trastorno de pánico en un estudio abierto con adecuados resultados (Humble & Wistedt, 1992). Un estudio abierto con 29 pacientes obseso-compulsivos mostró que Citalopram es tan eficaz como los otros ISRS en este trastorno con tasas de respuesta del 76% a dosis de 40 mg. y 60 mg./día (Koponen et al, 1997).

efectos adversos:

Insomnio (6.3%), cefalea (4.9%), somnolencia (3.9%), astenia (3.5%), sudoración (3.2%), alteraciones visuales (3.2%), náuseas (3%), boca seca (2.8%), constipación (2.2%), palpitaciones (2.1%), mareos (2.1%), temblor (2.1%). También se ha reportado disminución del deseo sexual y disfunción orgásmica (Koponen et al, 1997). En un estudio realizado con mayores de 65 años se registraron efectos adversos sólo en el 37% de los pacientes versus 25% de los que recibieron placebo (Nyth et al., 1992). Se han descrito tres casos fatales (por suicidio) debido a la presentación de un síndrome serotoninérgico severo al combinar Citalopram con Moclobemida (Neuvonen et al., 1993).

interacciones medicamentosas:

A pesar de que el Citalopram no inhibe en forma significativa la actividad de ninguna de las enzimas de la CYP450 (Sindrup et al., 1993 ; Jeppesen et al., 1996), a dosis de 40 mg./día puede conducir a un incremento en los niveles plasmáticos de Desipramina del orden del 50% (Gram et al., 1993). Citalopram no indujo alteración de los niveles plasmáticos de otros ADTs como Amitriptilina o Nortriptilina (Baettig et al., 1993). Con la Cimetidina se disminuye significativamente la depuración de Citalopram y las concentraciones plasmáticas se elevan en un 43% (Ereshefsky et al., 1996).


INHIBIDORES DUALES DE LA RECAPATACIÓN DE DOPAMINA Y NORADRENALINA

Bupropion


farmacocinética:

Estructura química relacionada con las anfetaminas y dietilpropión (aminocetona unicíclica). Rápida absorción por vía oral. t.máx = 2 horas. UAP = 80-85%; vida media de eliminación bifásica = 1.5 y 14 (8-24) horas. Tiene un pronunciado mecanismo de primer paso y 3 metabolitos: hidroxibupropión (de efecto antidepresivo al inhibir la recaptación de noradrenalina), treohidroxibupropión y eritrobupropión (Lai & Schroeder, 1983). El hecho que los niveles plasmáticos de Desipramina se incrementen el doble tras la administración concomitante de Bupropión, sugiere un efecto inhibitorio de éste sobre la CYP2D6 (Shad & Preskorn, 1997).

farmacodinamia:

Incrementa la dopamina a nivel central al inhibir débilmente su recaptación y tiene modestos efectos en la recaptación de noradrenalina y de serotonina (Golden et al., 1988b). Su efecto antidepresivo no está relacionado con la "down-regulation" de los receptores b-postsinápticos. Se ha informado de baja respuesta cuando se presentan niveles elevados de HVA en LCR o de su metabolito hidroxibupropión en sangre (> 1250 mgr./ml.) (ventana terapéutica ?). No tiene actividad anticolinérgica, ni sedativa, ni sobre la conducción cardíaca; no lleva a hipotensión ortostática. El efecto antidepresivo suele aparecer a las 2 a 3 semanas (Golden et al., 1988a). Nofzinger, E.A. encontró en un estudio EEG una disminución en la latencia del REM y un incremento en el sueño REM en hombres deprimidos con este tratamiento ; resultados sorprendentes teniendo en cuenta la acción de otros antidepresivos y de la terapia cognitivo-comportamental sobre estos parámetros (Nofzinger et al., 1995).

indicaciones:

Depresión severa con marcada inhibición psicomotora e hipersomnia (resultados similares a los encontrados con Fluoxetina) (Feighner et al., 1991) ; TAB II (cicladores rápidos), sin desarrollo de manía, como terapia aguda o de mantenimiento (Haykal & Akiskal, 1990) ; depresiones resistentes ; déficit de atención/hiperactividad en niños y adultos (Casat et al., 1989 ; Wender & Reimherr., 1990) ; síndrome de fatiga crónica (Goodnick et al., 1990) ; fobia social ; depresión geriátrica o asociada a demencia y disminución del "craving" durante la abstinencia a la nicotina (Goldstein, 1998).

dosis:

150-300 mg/día en 2 a 3 tomas (nunca sobrepasar los 450 mg/día). Dosis de 300 mg./día se asocian a reducciones mayores del 50% en la escala de HAM-D en el 51% de los pacientes y dosis de 450 mg./día en el 60% a 70% (Lineberry et al., 1990).

efectos adversos:

La administración de Bupropión se acompaña de convulsiones en el 0.48% de los pacientes (4 veces más que con otros antidepresivos), un efecto que se presenta en forma dosis-dependiente (> 300 mg./día y administrados en una sola toma). La dosis de cada toma no debe exceder los 150 mg. y las tomas deben estar separadas por lo menos 4 horas (Davidson, 1989). La administración de una forma de liberación prolongada disminuye el riesgo de convulsiones (Settle, 1998). El efecto noradrenérgico explica la aparición de efectos adversos como inquietud, agitación, ansiedad e insomnio (2%) (Settle, 1998). También se presentan boca seca, cefalea/migraña, náuseas, vómito, constipación, temblor, pérdida de peso de 2.5 kg. (en un 25% por disminución del apetito) e irregularidades menstruales. Pueden presentarse síntomas psicóticos como alucinaciones y delirios con incremento del HVA en LCR (Golden et al., 1985, Tollefson, 1991). No produce alteraciones electrocardiográficas (Roose et al., 1991b), ni disfunción sexual (Gardner & Johnston, 1985) y es relativamente seguro en sobredosis. En pacientes con hipertensión preexistente puede elevar las cifras tensionales (Roose et al., 1991b).

contraindicaciones:

Epilepsia, anorexia y bulimia nervosa (aunque se ha descrito su utilidad en estos pacientes (Horne et al., 1988)), antecedentes de TEC, tumores cerebrales, interrupción reciente de BZDs u otros depresores del SNC o con medicamentos que disminuyan el umbral convulsivo.

precauciones:

Presencia de hepatopatía o nefropatía, así como enfermedad cardíaca (arritmias) (Roose et al., 1991b).Uso concomitante de antipsicóticos, antiparkinsonianos, alcohol, otros antidepresivos, IMAO's, Litio (toxicidad y convulsiones en pocos pacientes) y Fluoxetina (riesgo de delirium y convulsiones) (Davidson, 1989). Sin embargo, algunos autores han propuesto que cuando los pacientes no responden o no toleran los efectos adversos de los ISRS, el Bupropión puede ser adicionado para incrementar la respuesta terapéutica y disminuir los efectos adversos como la disfunción sexual (Segraves, 1993). Riesgo en embarazo: Categoría B.


INHIBIDORES DE LA RECAPATACIÓN DE SEROTONINA Y ANTAGONISMO 5-HT2

Trazodona


farmacocinética:

Derivado triazolopiridínico. Buena absorción por vía oral. Metabolismo hepático por hidroxilación, oxidación y N-oxidación (CYP2D6). Menos del 1% se elimina por orina sin metabolizarse. El metabolito activo (m-clorofenilpiperazina o m-CPP) tiene una vida media de 4-14 horas con concentraciones cerebrales más elevadas que las plasmáticas.

farmacodinamia:

Inhibidor débil de la recaptación de serotonina in vitro y antagonista de receptores serotoninérgicos 5-HT2A y 5-HT2C perteneciente al grupo de los SARI (serotonin-2 antagonist/reuptake inhibitors) (Marek et al., 1992); bloquea los receptores H1, a2 presinápticos y a1 postsinápticos, siendo un sedante inductor del sueño (incrementa las etapas 3 y 4, el tiempo total de sueño y la latencia del REM sin alterar la fase REM) (Mouret et al., 1988). No exhibe efecto anticolinérgico superior al placebo, ni efectos sobre la presión arterial o la función coronaria. Incluso, disminuye la presión intraocular (Gershon et al., 1981). Su metabolito (m-CPP) exhibe propiedades agonistas 5-HT1C y es antagonista de receptores a2-adrenérgicos (Kennett & Curzon, 1988), lo que explica sus efectos ansiogénicos (exacerbación de crisis de pánico en pacientes con trastorno de pánico (Kahn et al., 1988); exacerbación de síntomas obseso-compulsivos en pacientes con TOC (Zohar et al., 1987 ; Hollander et al., 1988)).

indicaciones:

Trastorno depresivo mayor (episodio agudo y mantenimiento, excepto si hay severo retardo psicomotor), con tasas de respuesta del 62% en promedio (reducción > 50% en la HAM-D) comparable a la Imipramina (54%), Amitriptilina (74%), Fluoxetina (62.3%), Desipramina, Dotiepina y Doxepina y efecto superior al placebo (33%)) (Mann et al., 1981 ; Davis & Vogel, 1981 ; Schatzberg, 1987 ; Gershon et al., 1991 ; Beasley et al., 1991); trastorno obseso-compulsivo (??)(Prased, 1984), insomnio transitorio o asociado al consumo de Fluoxetina o Bupropión (Rosenthal, 1994); ansiedad (a dosis bajas como 50 mg./día, superior a los ADT) (Brogden et al., 1981 ; Schatzberg, 1987) ; bulimia (Pope & Hudson, 1987); depresión refractaria (aunado a IMAOs) ; dolor crónico (neuropatía diabética, cefalea tensional, extracción dental, contracción esofágica anormal) (Fabre, 1989) y comportamiento agresivo en pacientes con lesión cerebral (Pinner & Rich, 1988).

dosis:

150 - 300 mg./día en varias tomas (iniciar con dosis de 50 mg./día), después de una comida para evitar el mareo que puede producirse ; en ancianos utilizar dosis de 75-100 mg/día en depresiones agitadas con insomnio. Debido a que la titulación es necesaria en la mayoría de los pacientes y la misma puede tomarse varios días, muchos médicos perciben al Trazodone como un antidepresivo menos eficaz (Potter et al., 1991). Es un fármaco seguro en sobredosis (tiene una vida media corta y un alto índice terapéutico).

efectos adversos:

Bradicardia (proarrítmico ? : existen reportes de fibrilación auricular y otras arritmias (ventriculares), así como evidencia de trastornos de conducción y bloqueos cardíacos) (Janowsky et al., 1983 ; Schuckit, 1987), hipotensión ortostática (se puede minimizar con la ingesta en las comidas o al acostarse), priapismo (1/800-6000) una a dos semanas después de su inicio, que se puede manejar con inyecciones intrapeneanas de epinefrina pues se debe a un antagonismo alfa adrenérgico (Scher et al., 1983 ; Warner et al., 1987 ; Thompson et al., 1990); manía (Warren & Bick, 1984 ; Knobler, 1986), discinesia, trastornos gastrointestinales (constipación) (4.9%), vértigo, leucopenia , neutropenia, sedación (6.26% a 9.5% ; otros la informan hasta en la mitad de los pacientes que lo toman) (Beasley et al., 1991), mareos (3.44% a 6.1%), pérdida del balance y la coordinación (1.1%), visión borrosa (1.1%), boca seca (2.45% a 4.5%), edemas (0.98%) (Agnoli et al., 1984 ; Schuckit, 1987 ; Fisher et al., 1993).

precauciones:

Riesgo en embarazo: Categoría C. No debe darse en menores de 18 años. Interactúa con Fenitoína y el alcohol potenciando sus efectos depresores sobre el SNC. Su combinación con otros agentes serotoninérgicos puede conducir a la aparición del síndrome serotoninérgico.

interacciones medicamentosas:

El Trazodone inhibe el efecto hipertensivo de la Clonidina. En un paciente con administración concomitante de Paroxetina y Trazodone se presentaron efectos tóxicos como agitación, trastornos cognitivos, hiperreflexia, mioclonus y temblor (Reeves & Bullen, 1995).

Nefazodona


farmacocinética:

Compuesto fenilpiperazínico de estructura similar al Trazodone. Rápida y completa absorción por vía oral. Biodisponibilidad baja (15% a 23%) por mecanismo de primer paso extenso saturable con la administración crónica, lo que resulta en grandes elevaciones de los niveles plasmáticos en tratamientos a largo plazo. Metabolismo hepático por medio de la citocromo CYP3A4 principalmente y CYP2D6 en menor medida (Ketter et al., 1995 ; Shader et al., 1996): hidroxinefazodona (vida media = 2-4 horas ; potente antagonista 5-HT2), m-clorofenilpiperazina [m-CPP] (vida media = 4-9 horas) y desmetilhidroxinefazodona (vida media = 18-33 horas) (Eison et al., 1990 ; Taylor et al., 1995).

farmacodinamia:

Antagonista de receptores 5-HT2 postsinápticos (al igual que la hidroxinefazodona, su metabolito) con poca afinidad por los receptores a1 (menor riesgo de priapismo que el Trazodone, con una IC50 = 144 mM vs. 23 mM), a2 y b. Carece de efecto antihistamínico (H1). Ejerce una débil inhibición de la recaptación de serotonina (25 veces más débil que la Fluoxetina) y noradrenalina. Incrementa el sueño de ondas lentas y la fase REM (Sharpley & Cowen, 1995).

indicaciones:

Depresión mayor (tasas de respuesta de 72%) inicial o recurrente, sin importar la severidad (Feighner et al., 1989 ; Rickels et al., 1994 ; Fontaine et al., 1994). También indicada en depresión ansiosa o agitada (por bloqueo de receptores 5-HT2), insomnio, dolor y migraña (efecto anti 5-HT2) y en trastorno disfórico de la fase luteal (Freeman et al., 1994).

dosis:

300-500 mg / día en 2 tomas. Iniciar con 50 mg./día, pudiendo hacer incrementos semanales de 100 a 200 mg./día (Dubovsky & Thomas, 1995). Parece tener una ventana terapéutica.

efectos adversos:

Mareo (23%), astenia, somnolencia, confusión, visión borrosa, boca seca, náuseas, constipación e hipotensión (2.6%). Sin embargo, un estudio naturalístico con 16 pacientes diagnosticados con depresión mayor (DSM-IV), reveló un mayor porcentaje en lo referente a hipotensión (43%) (D'Mello et al., 1997). Carece de los efectos adversos propios de los ISRS como la función sexual por bloquear los receptores 5-HT2 (Stoudemire, 1996).

interacciones medicamentosas:

Interacción con Terfenadina, Astemizol, Cisaprida, Alprazolam, Triazolam (elevación de sus niveles plasmáticos aproximadamente 4 veces) (Greene et al., 1995 ; Barbhaiya et al., 1995 ; Ereshefsky, 1996) y Carbamazepina (Ashton & Wolin, 1996) por bloqueo de su metabolismo a través de la CYP3A3/4. No debe utilizarse concomitantemente con IMAOs, ISRS o Venlafaxina. Debido a la larga vida media de la norfluoxetina, se recomienda no administrar Nefazodona hasta 4 semanas después de la suspensión de Fluoxetina, toda vez que el m-CPP es metabolizado por la CYP2D6 y su incremento podría traducirse en efectos tóxicos (propiedades ansiogénicas) (Marino et al., 1996).

INHIBIDORES DUALES DE LA RECAPATACIÓN DE NORADRENALINA Y SEROTONINA (IRSN)

Venlafaxina


farmacocinética:

Compuesto bicíclico no relacionado con la estructura de ningún otro antidepresivo. Absorción del 92% (Schweizer et al., 1991). Metabolito activo por acción de la citocromo CYP2D6: O-desmetilvenlafaxina (UAP = 30%; vida media = 9 a 11 horas) (Otton et al., 1994 ; Shader et al., 1996). La N-desmetilación a través de la CYP3A3/4 es una vía menor que da origen a la N-desmetilvenlafaxina (Ketter et al., 1995).

farmacodinamia:

Inhibidor no selectivo de la recaptación de serotonina (IC50 = 0.21 mM), noradrenalina (IC50 = 0.64 mM) y en menor medida de dopamina (IC50 = 2.8 mM) (al igual que su metabolito), sin efectos muscarínicos, a-adrenérgicos o antihistamínicos (Schweizer et al., 1991 ; Montgomery, 1993 ; Dubovsky & Thomas, 1995). Pertenece al grupo de los SNRI (serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor). A dosis bajas el medicamento se comporta como un ISRS, pero a dosis medias la acción dual se hace evidente. A dosis muy elevadas, la inhibición de la recaptación de dopamina suele ocurrir (Bolden-Watson & Richelson, 1993).

indicaciones:

En pacientes hospitalizados con depresión mayor tipo melancolía fue ligeramente superior en eficacia a la Fluoxetina, con disminución en el puntaje de las escalas MADRS y HAM-D estadísticamente significativa a las semanas 4 y 6 (p < ó = 0.05) (Clerc et al., 1994). Ha demostrado ser efectiva en pacientes ancianos y en el amplio espectro de subtipos de depresión mayor, que va desde el retardo psicomotor hasta la agitación. Un rápido efecto clínico debe ser aún más estudiado; en general las respuestas rápidas se han visto con altas dosis. A dosis mayores de 200 mg./día, sin embargo, la eficacia de la Venlafaxina se disminuye por la gran frecuencia de efectos adversos, que lleva a la suspensión del psicofármaco en muchos pacientes (Preskorn, 1994). Venlafaxina ha mostrado ser promisoria en el tratamiento de la depresión refractaria (Khan et al., 1991 ; Schweizer et al., 1991) y en la prevención de la recaídas al cabo de 1 año (Feighner, 1993).

efectos adversos:

náuseas (6%), somnolencia (3%), insomnio (3%), mareos (3%), sudoración, cefalea, inquietud motora y alteraciones en la eyaculación. Las náuseas suelen resolverse en las primeras 1 a 3 semanas de terapia. También pueden presentarse constipación, sudoración, nerviosismo y trastornos en la eyaculación. Un pequeño número de pacientes experimentan incrementos en la presión sanguínea dosis dependientes (<3% con <100 mg/día ; 5% a 7% entre 100 y 300 mg/día y 13% con > 300 mg/día vs. 2% con placebo). Las cifras tensionales deben determinarse cada semana mientras se titulan las dosis en pacientes con hipertensión preexistente y en pacientes que requieran dosis mayores de 150 mg/día (Schweizer et al., 1991 ; Feighner, 1994).

precauciones:

Sus propiedades dopaminérgicas podrían significar un problema para pacientes con trastorno afectivo bipolar o con depresión psicótica. La vida media de eliminación de la Venlafaxina puede incrementarse en un 30% y su metabolismo puede disminuirse en un 50% en pacientes con cirrosis hepática. La vida media de la O-desmetilvenlafaxina se incrementa en un 50% en estos pacientes. Igualmente, en pacientes con nefropatías (tasa de filtración glomerular entre 10 y 70 ml/min.), la vida media de la Venlafaxina se incrementa hasta en un 50% (Stoudemire, 1996).

interacciones medicamentosas (Ereshefsky et al., 1996) :

No debe administrarse con IMAOs o ISRS (riesgo de síndrome serotoninérgico o una crisis hipertensiva). Con la Cimetidina se disminuye significativamente la depuración de Venlafaxina (en un 43%) y las concentraciones plasmáticas se elevan en un 60%. Las interacciones de Venlafaxina con fármacos metabolizados a través de la CYP2D6 son modestas en metabolizadores rápidos debido a la baja potencia inhibitoria sobre esta enzima. La Venlafaxina incrementa el aclaramiento oral y el volumen de distribución del Diazepam, disminuyendo su área bajo la curva (ABC). Esta interacción no parece tener importancia clínica, ya que la Venlafaxina no exacerba los efectos psicomotores inducidos por el Diazepam. No altera significativamente las concentraciones plasmáticas de Carbamazepina o su metabolito.

Milnacipram



farmacocinética:

Derivado del ciclopropano con 4 enantiómeros. Se comercializa la forma CIS(Z) cuyo isómero dextrógiro (F2207) posee mayor actividad. Presenta una rápida y completa absorción por vía oral (> 90%). Tiene un volumen de distribución amplio (5 Lt./kg.). Se metaboliza por conjugación sin interactuar con el sistema citocromo p450. No posee metabolitos activos (Briley et al., 1996).

farmacodinamia:

Inhibe la recaptación de noradrenalina y serotonina sin afinidad alguna por receptores. Como característica particular, conduce a la desensibilización de receptores a2, sin comprometer la afinidad de receptores b o 5-HT2. Como la mayoría de los antidepresivos, su efecto terapéutico se acompaña de la disminución de la latencia del sueño e incremento del sueño total (Briley, 1997).

indicaciones:

Estudios iniciales en pacientes con depresión mayor mostraron que Milnacipran es efectivo en la recuperación y remisión de la sintomatología. Aunque estudios recientes propenden por una dosis de 50 mg. cada 12 horas, los primeros muestran que 200 mg./día son más efectivos que 50 y 100 mg./día. Los autores encontraron una relación linear entre dosis y eficacia, pero debe aclararse que el esquema posológico empleado fue el de una sola toma al día (von Frenckell et al., 1990). Estudios más recientes confirman la eficacia de Milnacipran en depresión mayor, con tasas de respuesta mayores a 65% en el caso de la depresión moderada a severa. Esto se ha demostrado en estudios controlados con placebo, donde Milnacipran es estadísticamente superior en efectividad (p < 0.01) (Lecrubier et al., 1996). Estudios comparativos con Imipramina y Clomipramina demostraron igual eficacia con respecto al Milnacipran en el tratamiento de depresiones moderadas o severas (Kasper et al., 1996). Estudios comparativos con ISRS han arrojado resultados contradictorios que plantean múltiples interrogantes sobre la superioridad de los antidepresivos de acción dual sobre los ISRS. Un estudio inicial de Ansseau et al. comparó Fluoxetina con Milnacipran 100 mg./día (aunque en una sola toma diaria !) en pacientes con depresión severa (HAM-D > 30). Fluoxetina fue superior a Milnacipran en la reducción del puntaje (p = 0.002) con un 61.3% de respuesta vs. 40% con Milnacipran (Ansseau et al., 1994). Sin embargo, un metanálisis de López-Ibor, en el que inexplicablemente se agrupan los datos de dos estudios no publicados con Fluoxetina y Fluvoxamina, como si se tratase de la misma medicación, se concluye que Milnacipran es superior a los ISRS en depresión severa. El estudio afirma que la tasa de respuesta de los pacientes con ISRS fue de sólo 49% (vs. 61.3% encontrada por Ansseau) y la de aquellos que recibieron Milnacipran fue de 64%. Los datos de Fluoxetina y Fluvoxamina observados por separado no permiten observar una diferencia estadísticamente significativa entre estos ISRS y Milnacipran. El estudio permite observar además, que el inicio de la respuesta antidepresiva del Milnacipran es similar a la de otros antidepresivos, sin que pueda confirmarse que el mecanismo de acción dual conduzca a un inicio de respuesta más temprano (López-Ibor et al., 1996).

Con respecto a otras indicaciones, sólo se ha publicado un estudio sobre la eficacia de Milnacipran en trastorno de pánico, con reducción de las crisis de pánico en el 70% de los pacientes utilizando dosis de 100 y 150 mg./día en una sola toma (Ansseau et al., 1991).

efectos adversos:

Cefalea (8.4%), boca seca (7.9%), vértigo (3.2%), sudoración (3%), disuria (2.1%) e hipotensión ortostática (disminución mayor de 20 mmHg) (21% vs. 34% con ADT). Entre 4006 pacientes tratados con Milnacipran en los estudios de fase III, se presentaron 14 casos de suicidio y 49 intentos suicidas (similar a lo observado en pacientes que recibieron ADT, en proporción) (Puech et al., 1997). Conduce a un aumento moderado y transitorio de la presión arterial y la frecuencia cardíaca en animales y humanos (Pouzzo & Leonard, 1996).

precauciones:

En pacientes con insuficiencia renal, los niveles plasmáticos se incrementan en forma proporcional al grado de insuficiencia. La farmacocinética del Milnacipran no se altera significativamente en pacientes con hepatopatías. No se ha apreciado teratogenicidad, ni mutagenicidad en estudios con animales (Pouzzo & Leonard, 1996).

interacciones medicamentosas:

Potencia los efectos cardiotóxicos de la Digoxina según estudios hechos en animales. No interactúa con Litio a pesar de su excreción preferentemente renal. Al administrarse concomitantemente con CBZ, sus niveles plasmáticos disminuyen en un 20% por efecto de la inducción enzimática (Pouzzo & Leonard, 1996).


ANTIDEPRESIVOS DE ACCIÓN NORADRENÉRGICA Y SEROTONINÉRGICOS SELECTIVOS (NaSSA)

Mianserina


farmacocinética:

Los metabolizadores pobres de Debrisoquina exhiben altas concentraciones plasmáticas de Mianserina y su metabolito, desmetilmianserina, lo que sugiere un metabolismo dependiente de CYP2D6 para ambos. Más aún, el metabolismo por CYP2D6 parece exhibir un grado importante de estereoselectividad con una mayor, con una mayor eliminación del enantiómero S(+) en metabolizadores rápidos de Debrisoquina (Dahl et al., 1994).

farmacodinamia:

Antidepresivo tetracíclico del grupo de los a2 antagonistas o NaSSA (noradrenergic, antihistaminergic and specific serotoninergic antidepressant), aunque de predominio noradrenérgico. Antagonista de los receptores 5-HT1A, 5-HT2, H1, a1 y a2 (Besancon et al., 1993).

indicaciones:

Útil en Trastorno obseso-compulsivo y en depresión recurrente (Kishimoto et al., 1993).

dosis:

20-60 mg/día (50-150).

efectos adversos:

Inductor de hipertensión arterial y sedación. Puede llevar a anemia aplástica y agranulocitosis. Deprime significativamente las erecciones peneanas nocturnas (Kowalski et al., 1985). La Mianserina causa un empeoramiento de las medidas de actividad del SNC, una marcada sedación (comparada con otros ADTs) y una disminución en el rendimiento (respuesta sensoriomotriz a un estímulo crítico). Por ello se considera un medicamento con alto nivel de toxicidad conductual (Hindmarch, 1988).

Mirtazapina


farmacodinamia:

Compuesto tetracíclico del grupo de los a2 antagonistas o NaSSA. Bloquea receptores a2 presinápticos (incrementando la liberación de noradrenalina) y receptores a2 postsinápticos ubicados en neuronas serotoninérgicas (incrementando la liberación de serotonina) (Haddjeri et al., 1995). Exhibe también un débil efecto bloqueador en la recaptación de serotonina y noradrenalina y sobre receptores 5-HT2A y 5-HT3, a1 presinápticos, H1, D2 y muscarínicos (Claghorn et al., 1987 ; de Boer, 1996).

indicaciones:

Trastorno depresivo mayor, en especial si se asocia a ansiedad, agitación, insomnio, ataques de pánico o pérdida marcada de peso (Smith et al., 1990 ; Tulen et al., 1996). Dolor y migraña (efecto 5-HT2).

dosis:

69 +/- 18 mg./día (N.P. = 69 mgr./Lt.) (Tulen et al., 1996).

efectos adversos:

Tiene mínimos efectos adversos y carece de acciones adversas sobre la función sexual, o el aparato gastrointestinal por su acción bloqueadora de receptores 5-HT2 y 5-HT3 respectivamente. Además, carece de efectos adversos sobre el aparato cardiovascular, a diferencia de su análogo la Mianserina (Smith et al., 1990 ; Tulen et al., 1996). Puede producir hipersomnia extrema, retardo psicomotor, enlentecimiento cognitivo y aumento de peso (Stahl, 1997).


INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE NORADRENALINA (ISRN)

Reboxetina


farmacocinética:

La Reboxetina es una mezcla racémica de dos enantiómeros, siendo el S-enantiómero el de mayor actividad inhibitoria. Tiene una farmacocinética lineal con una absorción oral rápida y completa (que puede incrementarse con los alimentos), un t.máx de 2 horas, un volumen de distribución amplio, una unión a proteínas del tipo ácido alfa1-glicoproteína (como la mayoría de los psicofármacos) = 96%, una biodisponibilidad superior al 60% y una vida media de eliminación de 12.5 horas. Es ampliamente metabolizada por las monoxigenasas hepáticas (principalmente por la CYP3A4), pero carece de efectos inhibitorios en las enzimas de la citocromo p450 (Dostert et al., 1997). Excreción renal = 76% (Edwards et al., 1995; Pellizzoni et al., 1996). Tiene similitud estructural con la viloxazina (un ADT que tiene efectos cardiovasculares deletéreos).

farmacodinamia:

Reboxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina en las terminales neuronales que conduce a un aumento inicial en las concentraciones de noradrenalina a nivel sináptico y a cambios a largo plazo consistentes en desensibilización y down-regulation de receptores beta-adrenérgicos postsinápticos y de los autoreceptores alfa2 adrenérgicos que finalmente llevan a un estado de normalización de la transmisón adrenérgica. El down-regulation de los receptores beta-adrenérgicos se ha postulado como un marcador de eficacia antidepresiva por algunos estudios (Dostert et al., 1997; Riva et al., 1989; Edwards et al., 1995).

indicaciones:

Reboxetina ha demostrado ser eficaz en varios estudios doble-ciego controlados con placebo en el tratamiento a corto plazo del trastorno depresivo mayor en pacientes hospitalizados y ambulatorios. La tasa de respuesta (reducción mayor al 50% en la HAMD) es del 56% a 74%, siendo similar a la de los otros antidepresivos. En estudios comparativos con Imipramina, Desipramina y Fluoxetina, Reboxetina demostró ser igualmente eficaz en el control de los episodios depresivos. En estudios a largo plazo (12 meses de tratamiento) el 75% de los pacientes con Reboxetina se mantienen en remisión (versus el 45% de los pacientes recibiendo placebo (Montgomery, 1997). Dos estudios sugieren que Reboxetina podría ser superior a Fluoxetina en el tratamiento de los pacientes con depresión severa y en la mejoría de síntomas aislados como la motivación y el funcionamiento social (según los autores por el efecto terapéutico de la acción noradrenérgica sobre la anergia y la fatiga asociadas a la depresión (Healy & McMonagle, 1997).

dosis:

8-10 mg/día (divididos en dos tomas) (Berzewski et al., 1997).

efectos adversos:

Los siguientes efectos adversos han sido observados en pacientes en tratamiento con Reboxetina en forma más significativa que aquellos recibiendo placebo: vértigo (2%), taquicardia (5%), impotencia (5%), retención urinaria (5%), insomnio (14%), sudoración (14%), constipación (17%) y boca seca (27%). En un estudio comparativo con Fluoxetina, Reboxetina condujo a un mayor número de abandonos por intolerancia a efectos adversos (12% vs 7%), encontrándose adicionalmente síntomas como enrojecimiento facial (3%), parestesias (6% vs 1%), hipotensión (14% vs 6%), retención urinaria (6% vs 0.5%), constipación (18% vs 5%) y boca seca (28% vs 7%). Los efectos adversos más frecuentes con Fluoxetina fueron: somnolencia (5% vs 1%), diarrea (8% vs 2%) y nauseas (26% vs 16%). En estudios a largo plazo se han observado además: rash (2%), hipertensión arterial (3%), retención urinaria (4%) y constipación (8%). En forma significativa se han detectado alteraciones en el ritmo cardíaco con respecto al placebo (6% vs 1%) o a la Imipramina (8.4% vs 4.2%), especialmente taquicardia [con aumentos hasta del 20% en la frecuencia cardíaca] (Mucci, 1997; Berzewski et al., 1997). También se ha observado una reducción de las concentraciones de potasio en plasma en ancianos tras administración prolongada (Edwards et al., 1995; Anon, 1997).El riesgo suicida y las tasas de convulsiones con reboxetina son reportadas como similares al placebo y la Fluoxetina, sin embargo un estudio reportó dos suicidos con la administración de Reboxetina (Berzewski et al., 1997). Se requieren más estudios que permitan demostrar un perfil diferente al de otros antidepresivos noradrenérgicos, caracterizados por una tasa de riesgo suicida mucho mayor.

interacciones medicamentosas:

La administración concomitante con derivados del ergot (para la migraña) puede conducir a elevación de la presión arterial. La administración con diuréticos tiazídicos puede llevar a hipokalemia.

Contraindicaciones:

Se requiere extrema precaución en pacientes con hepatopatías y nefropatías y está contraindicado en embarazadas y lactantes. Se requiere estrecha supervisión en pacientes con TAB, retención urinaria, hiperplasia de próstata, glaucoma e historia de epilepsia. Aunque los pocos estudios relacionados no relacionan la molécula con un incremento en la tasa de suicidios debe tenerse precausión en pacientes con alto riesgo suicida por los antecedentes de mayores tasas suicidas con medicamentos noradrenérgicos (Montomery et al., 1996).